Mientras estaba matriculado en la NIU, Harris protagonizó su primer papel importante en el cine en el drama de baloncesto Above the Rim, junto a Tupac Shakur, y apareció en muchas producciones teatrales de varias obras fuera de Broadway. Posteriormente, Harris actuó como invitado en diversos programas de televisión y películas antes de encarnar al legendario guitarrista de rock Jimi Hendrix en la película de Showtime del año 2000, Hendrix.
Más tarde, ese mismo año, Harris recibió su primera nominación al premio NAACP Image Award como «Actor secundario destacado en una película», junto con la nominación al premio Blockbuster Movie Award como «Actor secundario favorito en una película» por su papel de Julius «Big Ju» Campbell en Remember the Titans. En 2002, protagonizó la película de culto producida por Dame Dash, Paid in Full, basada en la historia real de tres traficantes de drogas de Harlem, en la que Harris interpretaba al capo de la vida real Azie Faison.
Protagonizó el papel de Avon Barksdale, basado libremente en la vida real de Nathan Barksdale, en las tres primeras temporadas de la serie original de HBO The Wire, así como un episodio de la quinta temporada. También produjo su propio álbum de debut, Beautiful Wonderful, cuyo lanzamiento estaba previsto para 2005.
En junio de 2008, el director Martin Guigui reveló que Harris había sido elegido para interpretar a Nate «Sweetwater» Clifton en Sweetwater, una película sobre el primer jugador negro de la NBA. En marzo de 2018, todavía está en fase de preproducción.
En 2009, Harris protagonizó la película Just Another Day, como un rapero ficticio de éxito llamado A-maze. La película se centra en el enfrentamiento entre un joven rapero prometedor y otro mayor en la cima de su carrera, el primero interpretado por Jamie Hector (cuyo personaje Marlo Stanfield tenía un papel similar con respecto al de Harris en The Wire).
En 2012, Harris narró la película Benji de ESPN 30 for 30. Ese mismo año también interpretó a Harold «Mitch» Mitchell en la reposición en Broadway de Un tranvía llamado deseo, de Tennessee Williams; junto a Blair Underwood, Nicole Ari Parker y Daphne Rubin-Vega.
En 2015, se reunió con el miembro del reparto de The Wire Michael B. Jordan para Creed, la última entrega de la franquicia Rocky, retomando el papel en su secuela.