În 1995, Miller s-a mutat în Los Angeles pentru a urma o carieră de actor. El a declarat că drumul său anevoios spre celebritate „a fost mult timp în așteptare și au fost multe răsturnări de situație și multe eșecuri și obstacole, dar nu am putut să mă îndepărtez de el. Aveam nevoie de ea ca de aer, era ceva ce trebuia să fac.” Prima apariție televizată a lui Miller a fost în rolul studentului transformat în monstru marin Gage Petronzi în serialul Buffy the Vampire Slayer („Go Fish”, 1998).
Primul rol principal al lui Miller a fost în 2002, în rolul sensibilului și introvertitului David Scott în miniseria Dinotopia de la ABC. După ce a apărut în câteva roluri minore la televiziune, a evoluat pentru a fi co-protagonist în filmul „The Human Stain” din 2003, interpretând versiunea mai tânără a personajului lui Anthony Hopkins, Coleman Silk. S-a identificat puternic cu dilema centrală a filmului, despre un bărbat de culoare care alege să „treacă” drept alb. Miller a muncit mult la acest rol, nu numai prin cercetarea lui Anthony Hopkins, ci și prin faptul că s-a angajat într-un regim de patru luni pentru a-l înfățișa cu acuratețe pe Silk ca boxer. De asemenea, în 2003, a avut un rol minor în filmul Underworld, jucând rolul unui doctor și prieten al personajului Michael Corvin.
În 2005, Miller a fost distribuit în rolul lui Michael Scofield în serialul de televiziune al rețelei Fox, Prison Break. El a jucat rolul unui inginer structural talentat care a creat un plan elaborat pentru a-l ajuta pe fratele său, Lincoln Burrows (Dominic Purcell), să scape de condamnarea la moarte după ce a fost găsit vinovat de o crimă pe care nu a comis-o. Personajul său avea un tatuaj pe toată partea superioară a corpului (față și spate). Acoperind atât partea din față a trunchiului lui Miller, cât și spatele acestuia, împreună cu ambele brațe, de la umeri până la încheieturi, efectele speciale pentru tatuaj au necesitat peste patru ore pentru a fi aplicate. Prestația sa din serial i-a adus o nominalizare la Premiul Globul de Aur 2005 pentru cel mai bun actor într-un serial dramatic. Serialul s-a încheiat în 2009, după patru sezoane, dar un nou sezon al cincilea, de nouă episoade, a fost lansat la 4 aprilie 2017, cu Miller reluându-și rolul.
Miller a apărut în două videoclipuri muzicale ale lui Mariah Carey, „It’s Like That” ca invitat la o petrecere și „We Belong Together” ca interes amoros al acesteia. Regizorul Brett Ratner, care a regizat episodul pilot din Prison Break, a fost, de asemenea, angajat să regizeze cele două videoclipuri ale lui Carey. Ratner a decis să o folosească pe Miller și în videoclipuri.
În plus, Miller a jucat ca invitat în premiera sezonului 11 al serialului Law & Order: Unitatea de victime speciale (Special Victims Unit) în rolul detectivului Nate Kendall, un detectiv de la secția 24 a Departamentului de Poliție din New York. De asemenea, a jucat în Resident Evil: Afterlife, al patrulea film din seria de filme de succes comercial Resident Evil, bazat pe seria de jocuri video cu același nume; Miller îl interpretează pe Chris Redfield, unul dintre protagoniștii seriei de jocuri video.
Miller a scris scenariul pentru filmul Stoker, precum și un prequel la Stoker, Uncle Charlie. El a folosit pseudonimul Ted Foulke, explicând mai târziu: „Am vrut doar ca scenariile să se scufunde sau să înoate pe cont propriu”. Scenariul lui Miller a fost votat în 2010 pe „Lista neagră” a celor mai bune 10 scenarii neproduse care făceau atunci turul Hollywood-ului. Filmul este despre o adolescentă care trebuie să se confrunte cu un unchi misterios în urma morții tatălui ei. Miller l-a descris ca fiind un „film de groază, o dramă de familie și un thriller psihologic”. Deși influențat de Dracula al lui Bram Stoker, Miller a precizat că Stoker nu este o poveste cu vampiri. Filmul „Shadow of a Doubt” al lui Hitchcock a influențat, de asemenea, filmul, dar numai ca un punct de pornire, de la care povestea ia o altă direcție. Regia a fost semnată de Park Chan-wook și îi are ca protagoniști pe Mia Wasikowska, în rolul adolescentei, Nicole Kidman, în rolul mamei, și Matthew Goode, în rolul unchiului. Filmul a fost lansat în 2013 și a primit recenzii în general pozitive din partea criticilor.
În iulie 2014, s-a anunțat că Miller s-a alăturat distribuției serialului de supereroi The CW The Flash într-un rol recurent ca Leonard Snart / Captain Cold. El și-a făcut prima apariție în cel de-al patrulea episod al primului sezon, și și-a reluat rolul în Legends of Tomorrow. Aceste seriale l-au reunit cu co-starul său din Prison Break, Dominic Purcell, care l-a interpretat pe Mick Rory / Heat Wave. Miller a ieșit din Legends of Tomorrow ca serial regulat la sfârșitul primului sezon, dar a semnat un contract cu Warner Bros. TV pentru a continua să-l portretizeze pe Snart simultan în mai multe show-uri din Arrowverse.
Miller a scris scenariul pentru filmul horror din 2016 The Disappointments Room, produs de Voltage Pictures și Killer Films. Filmul a primit recenzii negative din partea criticilor. Se pare că se află în negocieri pentru a scrie adaptarea scenariului romanului The Story of Edgar Sawtelle de David Wroblewski, care urmează să fie produs de Oprah Winfrey și Tom Hanks, printre alții.
În 2020, Wentworth a anunțat că nu mai este interesat să joace roluri heterosexuale pentru film sau televiziune și că nu va participa la un al șaselea sezon din Prison Break, dacă acesta va fi produs.
.