Un biomarker poate clarifica modul în care depresia distruge motivația

Cercetătorii au identificat biomarkeri – gene și circuite cerebrale specifice la șoareci – asociați cu un simptom comun al depresiei: lipsa de motivație.

Descoperirea ar putea ghida cercetarea pentru a găsi noi modalități de a diagnostica și, eventual, de a trata persoanele care suferă de lipsă de motivație și de a aduce mai aproape ziua medicinei de precizie pentru tulburări psihiatrice precum depresia.

Depresia este cea mai răspândită tulburare de sănătate mintală din lume, afectând aproximativ 9% din populația americană în fiecare an, și se numără printre principalele cauze de invaliditate la locul de muncă.

Simptomele depresiei pot diferi semnificativ între pacienții care au același diagnostic de depresie, iar lipsa unei legături între simptome și tratamente este un motiv principal pentru care aproximativ jumătate dintre persoanele cu depresie nu reușesc să răspundă la medicamente sau alte terapii și pentru care efectele secundare ale acestor medicamente sunt frecvente.

„Dacă am avea un biomarker pentru simptome specifice ale depresiei, am putea pur și simplu să facem un test de sânge sau să facem o imagine a creierului și apoi să identificăm medicația potrivită pentru acel pacient”, spune Stephan Lammel, profesor asistent de biologie moleculară și celulară la Universitatea din California, Berkeley, și autor principal al unui articol despre descoperire în Neuron. „Acesta ar fi cazul ideal, dar suntem departe de această situație în acest moment.”

Lipsă de motivație și stres cronic

Acum, pentru prima dată, Lammel și echipa sa au identificat gene într-o regiune a creierului – habenula laterală – care sunt puternic activate, sau suprareglementate, la șoarecii care prezintă o motivație redusă ca urmare a stresului cronic. Această regiune a creierului la șoareci nu este asociată cu alte simptome de depresie, inclusiv cu anxietatea și anhedonia, incapacitatea de a simți plăcere.

„Credem că studiul nostru nu numai că are potențialul de a transforma modul în care cercetătorii de bază studiază depresia la animale, dar combinația de biomarkeri anatomici, fiziologici și moleculari descrisă ar putea pune bazele pentru a ghida dezvoltarea următoarei generații de antidepresive care sunt adaptate la simptome specifice de depresie”, spune Lammel, care a lucrat cu primul autor, Ignas Cerniauskas, un student absolvent.

Cercetătorii lucrează pe modele de șoareci de depresie care au fost un pilon al cercetării de bază asupra acestei tulburări în ultimii 60 de ani. Supunerea șoarecilor la un stres constant produce cel puțin trei simptome comune ale depresiei umane – anxietate, lipsă de motivație și pierderea plăcerii – pe care oamenii de știință le studiază pentru a încerca să le înțeleagă la oameni.

Până acum, însă, cercetătorii au căutat răspunsuri prin ignorarea variabilității simptomelor și, în schimb, prin clasificarea tuturor șoarecilor fie ca fiind stresați („deprimați”), fie ca nefiind stresați („nu sunt deprimați”). Cerniauskas și Lammel au vrut să încerce să găsească schimbări în creier care să fie asociate cu fiecare simptom specific.

„Din păcate, tratamentul depresiei se bazează în prezent adesea pe presupuneri. Niciun tratament nu funcționează pentru toată lumea și nimeni nu are date obiective despre cum să diferențieze variabilitatea enormă a simptomelor și subtipurilor de depresie”, spune Lammel. „Dacă înțelegem în mod specific cum se schimbă creierul la acele animale cu un anumit tip de simptome, ar putea exista o modalitate prin care să putem inversa în mod specific aceste simptome.”

Zeroing in

Ca răspuns la un mic studiu clinic recent în care medicii au stimulat electric habenula laterală și au constatat o ameliorare a simptomelor la pacienții depresivi care erau rezistenți la alte terapii, Lammel și Cerniauskas au decis să investigheze acea zonă a creierului. Habenula laterală a primit tot mai multă atenție în ultimii ani, în parte pentru că este conectată la sistemele de dopamină și serotonină din creier, despre care se știe că sunt implicate în depresie. Cele mai frecvente medicamente pe care medicii le folosesc în prezent pentru a trata depresia sunt inhibitorii recaptării serotoninei (SRI), cum ar fi Zoloft și Prozac.

„După stresul cronic, există o creștere a activității neuronale a celulelor habenulei laterale – acestea se aprind mai mult, devin hiperactive – și am constatat că această hiperactivitate era prezentă doar la șoarecii care prezentau deficite foarte puternice în comportamentul motivat, dar nu și la animalele care prezentau anxietate sau la cele care prezentau anhedonie”, spune Lammel.

Echipa sa a identificat ulterior sinapsele, celulele și circuitele specifice din habenula laterală pe care stresul cronic le modifică la acești șoareci anume și, în colaborare cu Csaba Földy și colegii de la Universitatea din Zurich, au găsit și genele care sunt supraexprimate.

Lammel și Cerniauskas colaborează în prezent cu laboratorul lui Földy pentru a folosi CRISPR-Cas9 pentru a interfera cu sau a elimina complet aceste gene pentru a determina care dintre ele sunt critice pentru hiperactivitatea celulelor habenulei laterale care cauzează lipsa de motivație. Acest lucru ar putea duce, potențial, la medicamente care să interfereze cu aceste căi, să reducă activitatea celulelor din habenula laterală și să crească motivația.

Ei intenționează, de asemenea, să caute biomarkeri ai altor simptome ale depresiei, inclusiv anxietatea și anhedonia.

„Strategia noastră, una pe care credem că toți cercetătorii fundamentali ar trebui să o adopte, este de a ne îndepărta de considerarea depresiei ca o boală unică sau omogenă. Mulți medici privesc deja depresia în acest mod, ceea ce arată că este esențial să existe o colaborare între cercetătorii de bază și cei clinici”, spune Lammel.

Alți coautori sunt de la UC Berkeley, Universitatea din Zurich și UC San Diego. Finanțarea pentru această lucrare a venit de la Institutul Național pentru Sănătate Mintală, Fundația Hellman, Fundația Whitehall, Fundația Shurl și Kay Curci, Fundația Rita Allen, Fundația Wayne și Gladys Valley și o bursă UC Regents’ Junior Faculty Fellowship.

.