Tamoxifen și cancerul uterin

Tamoxifenul, un agent antiestrogen nesteroidian, este utilizat pe scară largă ca terapie adjuvantă pentru femeile cu cancer de sân. A fost aprobat de către autoritățile americane. Food and Drug Administration pentru următoarele indicații:

• Tratamentul adjuvant al cancerului de sân

• Tratamentul cancerului de sân metastatic

• Reducerea incidenței cancerului de sân la femeile cu risc crescut

Pentru că obstetricienii-ginecologi tratează frecvent femei cu cancer de sân și femei cu risc de apariție a bolii, aceștia pot fi consultați pentru sfaturi privind urmărirea adecvată a femeilor care primesc tamoxifen. Scopul acestei Opinii a Comitetului este de a revizui riscul și de a recomanda îngrijirile pentru prevenirea și depistarea cancerului uterin la femeile care primesc tamoxifen.

Tamoxifenul face parte dintr-o clasă de agenți cunoscuți sub numele de modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM). Deși efectul terapeutic primar al tamoxifenului derivă din proprietățile sale antiestrogenice, acest agent are, de asemenea, o activitate estrogenică modestă. În doze standard, tamoxifenul poate fi asociat cu proliferarea endometrială, hiperplazia, formarea de polipi, carcinomul invaziv și sarcomul uterin.

Majoritatea studiilor au constatat că riscul relativ crescut de apariție a cancerului endometrial la femeile care iau tamoxifen este de două până la trei ori mai mare decât cel al unei populații comparabile ca vârstă 1 2 3. Nivelul de risc de apariție a cancerului endometrial la femeile tratate cu tamoxifen este dependent de doză și de timp. Studiile sugerează că stadiul, gradul, histologia și biologia tumorilor care se dezvoltă la persoanele tratate cu tamoxifen (20 mg/zi) nu sunt diferite de cele care apar în populația generală 3 4. Cu toate acestea, unele rapoarte au indicat faptul că femeile tratate cu o doză mai mare de tamoxifen (40 mg/d) sunt mai predispuse la dezvoltarea unor tumori mai agresive din punct de vedere biologic 5.

Într-un studiu timpuriu din cadrul National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, rata de apariție a cancerului de endometru în rândul utilizatoarelor de tamoxifen cărora li s-a administrat 20 mg/d a fost de 1,6 la 1.000 de pacienți/an, comparativ cu 0,6 la 1.000 de pacienți/an.2 la 1.000 de ani-pacientă în rândul pacientelor de control care au luat un placebo 3. În acest studiu, rata de supraviețuire fără boală la 5 ani a cancerului de sân a fost cu 38% mai mare în grupul tamoxifen decât în grupul placebo, ceea ce sugerează că riscul mic de apariție a cancerului de endometru este compensat de beneficiul semnificativ de supraviețuire oferit de terapia cu tamoxifen pentru femeile cu cancer de sân 3. Continuarea tratamentului cu tamoxifen timp de 10 ani a redus și mai mult riscul de recidivă a cancerului de sân și mortalitatea 6. Într-o actualizare a tuturor studiilor din cadrul National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (Proiect național de adjuvanță chirurgicală la sân și intestin) la pacientele cu cancer de sân, rata cancerului de endometru a fost de 1,26 la 1.000 de ani-pacient la femeile tratate cu tamoxifen față de 0,58 la 1.000 de ani-pacient în grupul placebo 7.

Sarcoamele uterine constând în leiomiosarcom, carcinosarcom, sarcom stromal endometrial de grad înalt, adenosarcom și sarcom nespecificat în alt mod, sunt rare și se estimează că reprezintă 8% din toate cazurile de cancer uterin invaziv 8. Într-o analiză a tuturor studiilor de tratament al cancerului de sân din cadrul National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, rata sarcomului la femeile tratate cu tamoxifen a fost de 17 la 100.000 de ani-pacient față de niciunul în grupul placebo 7. În mod similar, într-un studiu separat al femeilor cu risc ridicat, fără cancer de sân, care au luat tamoxifen în cadrul unui studiu de prevenire a cancerului de sân, cu o perioadă mediană de urmărire de 69 ani, s-au înregistrat patru sarcoame (17 la 100.000 de ani-pacient) în grupul tamoxifen față de niciunul în grupul placebo 7. Acest lucru este comparat cu incidența de unul până la două la 100.000 de ani-pacient în populația generală 9. Datele National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project sunt dificil de interpretat din cauza rarității sarcoamelor uterine și a faptului că efectul utilizării tamoxifenului asupra ratei sarcoamelor uterine nu a fost unul dintre parametrii finali primari sau secundari în rapoartele originale.

Datele studiului de prevenire National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (P-1) sugerează că riscul de cancer mamar atât invaziv, cât și neinvaziv este redus în mod semnificativ cu profilaxia cu tamoxifen. Cu toate acestea, în acest studiu, raportul riscului de apariție a cancerului endometrial a fost de 2,53 la femeile care au utilizat tamoxifen în comparație cu femeile care au primit un placebo 10. În plus, capacitatea tamoxifenului de a induce malignitatea endometrială, precum și alte condiții histopatologice, pare să difere între femeile aflate în premenopauză și cele aflate în postmenopauză. În cadrul studiului de prevenire la femeile cu risc ridicat, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește ratele de cancer endometrial între femeile tratate cu tamoxifen și cele din grupul placebo la femeile cu vârsta de 49 de ani și mai tinere; cu toate acestea, la femeile cu vârsta de 50 de ani și peste, raportul de risc a fost de 4,01 (interval de încredere de 95%, 1,70-10,90) pentru cele tratate cu tamoxifen față de cele care au primit placebo. Rata anuală a fost de 3,05 tumori maligne la 1.000 de femei tratate cu tamoxifen față de 0,76 tumori maligne la 1.000 de femei care au primit placebo 10. Un alt studiu efectuat la femei cu cancer de sân a constatat că femeile aflate la premenopauză, tratate sau netratate, nu au prezentat diferențe în ceea ce privește grosimea endometrială la examinarea ecografică, volumul uterin sau rezultatele histopatologice, în timp ce femeile aflate la postmenopauză tratate cu tamoxifen au prezentat semnificativ mai multe anomalii 11.

Au fost explorate mai multe abordări pentru depistarea femeilor asimptomatice care utilizează tamoxifen pentru proliferare endometrială anormală sau cancer endometrial. Corelația este slabă între măsurătorile ultrasonografice ale grosimii endometriale și patologia anormală la utilizatoarele asimptomatice de tamoxifen din cauza hipertrofiei stromale subepiteliale induse de tamoxifen 12. La femeile asimptomatice care utilizează tamoxifen, depistarea cancerului endometrial prin ultrasonografie transvaginală de rutină, biopsie endometrială sau ambele nu s-a dovedit a fi eficientă 13 14 15. Deși femeile asimptomatice aflate în postmenopauză tratate cu tamoxifen nu ar trebui să efectueze teste de rutină pentru a diagnostica patologia endometrială, sonohisterografia a îmbunătățit acuratețea ultrasonografiei în excluderea sau detectarea modificărilor anatomice, atunci când este necesar 16.

Alte date sugerează că grupurile de pacienți aflați în postmenopauză cu risc scăzut și cu risc ridicat pot fi identificate înainte de inițierea tratamentului cu tamoxifen pentru cancerul de sân 17 18 19. Screeningul înainte de tratament a identificat 85 de paciente asimptomatice cu polipi benigni la 510 paciente aflate la postmenopauză cu cancer de sân nou diagnosticat (16,7%). Toți polipii au fost îndepărtați. La momentul polipectomiei, două paciente prezentau hiperplazii atipice și au fost supuse ulterior unei histerectomii. Restul au fost tratate cu tamoxifen, 20 mg/zi, timp de până la 5 ani. Incidența hiperplaziei atipice a fost de 11,7% în grupul cu leziuni inițiale față de 0,7% în grupul fără leziuni (P<.0001), o creștere de 18 ori a riscului. În plus, polipii s-au dezvoltat la 17,6% din grupul cu leziuni inițiale față de 12,9% în grupul fără leziuni. Există un risc crescut de formare a polipilor endometriali secundar utilizării tamoxifenului atât la femeile aflate în premenopauză, cât și la cele aflate în postmenopauză. 20.

Deși utilizarea concomitentă a progestativului reduce riscul de hiperplazie endometrială și de cancer la pacientele care primesc estrogeni fără opoziție, nu se cunoaște efectul progestativului asupra evoluției cancerului de sân și asupra endometrului femeilor care primesc tamoxifen. Prin urmare, o astfel de utilizare nu poate fi susținută ca mijloc de reducere a riscului la femeile care iau tamoxifen.

Pe baza acestor date, Comitetul recomandă următoarele:

• Utilizarea tamoxifenului poate fi prelungită până la 10 ani pe baza unor noi date care să demonstreze un beneficiu suplimentar.

• Femeile care iau tamoxifen trebuie să fie informate cu privire la riscurile de proliferare endometrială, hiperplazie endometrială, cancer endometrial și sarcoame uterine. Acestea trebuie încurajate să raporteze cu promptitudine orice simptome vaginale anormale, inclusiv sângerări, pete, colorații sau leucoree.

• Toate sângerările vaginale anormale, secrețiile vaginale cu sânge, petele sau petele trebuie investigate.

• Femeile aflate în postmenopauză care iau tamoxifen trebuie monitorizate îndeaproape pentru simptome de hiperplazie sau cancer endometrial.

• Femeile aflate în premenopauză tratate cu tamoxifen nu prezintă un risc crescut cunoscut de cancer uterin și, ca atare, nu necesită o monitorizare suplimentară în afara îngrijirii ginecologice de rutină.

• Dacă pacienta nu a fost identificată ca având un risc crescut de cancer endometrial, supravegherea endometrială de rutină nu s-a dovedit a fi eficientă în creșterea depistării precoce a cancerului endometrial la femeile care utilizează tamoxifen. O astfel de supraveghere poate duce la proceduri de diagnosticare mai invazive și mai costisitoare și, prin urmare, nu este recomandată.

• Dovedele emergente sugerează prezența unor grupuri cu risc ridicat și cu risc scăzut de apariție a hiperplaziilor atipice la tratamentul cu tamoxifen la femeile aflate în postmenopauză, pe baza prezenței sau absenței polipilor endometriali benigni înainte de tratament. Astfel, poate exista un rol pentru depistarea înainte de tratament a femeilor aflate la postmenopauză cu ultrasonografie transvaginală și sonohisterografie, dacă este necesar, sau histeroscopie în cabinet înainte de inițierea tratamentului cu tamoxifen.

• Dacă se dezvoltă hiperplazia endometrială atipică, trebuie instituit un tratament ginecologic adecvat și trebuie reevaluată utilizarea tamoxifenului. Dacă se recomandă continuarea utilizării tratamentului cu tamoxifen și dacă riscurile sunt acceptate de pacientă, trebuie luată în considerare histerectomia la femeile cu hiperplazie endometrială atipică. Utilizarea tamoxifenului poate fi reinstituită după histerectomia pentru carcinom endometrial, în urma consultării cu medicul responsabil de îngrijirea sânului femeii.

.