Unul dintre numeroasele mistere care înconjoară bolile neurodegenerative este modul în care acestea se pot manifesta într-o asemenea varietate de moduri. Tulburări precum boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza laterală amiotrofică (cunoscută și sub numele de boala neuronilor motori) sunt definite fiecare de un set de bază de anomalii ale sistemului nervos, dar creierul fiecărei persoane afectate răspunde ușor diferit. Mai mult, deși fiecare dintre aceste afecțiuni este asociată cu acumularea anormală a unei proteine diferite în interiorul sau în jurul celulelor, unele agregate proteice pot da naștere la mai multe boli neurodegenerative. Cum se poate întâmpla acest lucru? Într-un articol publicat online în Nature, Peng et al.1 prezintă dovezi convingătoare că diferite tipuri de celule acumulează forme distincte din punct de vedere structural ale unei proteine, α-sinucleina. Prin modelarea arhitecturii 3D a proteinei corupte, tipul de celulă ajută la determinarea naturii bolii rezultate.
Majoritatea proteinelor normale se pliază în conformații caracteristice care sunt puternic guvernate de secvența de aminoacizi a proteinei. Dar în afecțiunile neurodegenerative legate de vârstă, anumite proteine se pliază greșit și induc alte proteine de același tip să se plieze și ele greșit și să se lipească unele de altele. În acest fel, structura moleculară anormală se propagă prin intermediul unui proces asemănător cu cel de cristalizare numit agregare proteică însămânțată2.
O astfel de proteină este α-sinucleina. În condiții normale, α-sinucleina este localizată în principal în terminalele nervoase. Dar, în unele cazuri, proteina formează agregate intraneuronale numite corpuri Lewy și neurite Lewy – de exemplu, în boala Parkinson și într-o afecțiune cunoscută sub numele de demență cu corpuri Lewy, care sunt denumite colectiv boli cu corpuri Lewy (LBD). În cazul unei afecțiuni cerebrale mai agresive, numită atrofie multisistemică (MSA), α-sinucleina prost pliată se acumulează mai ales în celulele de susținere a neuronilor, numite oligodendrocite3, în aglomerări cunoscute sub numele de incluziuni citoplasmatice gliale.
De ce agregatele de α-sinucleină se găsesc în principal în diferite tipuri de celule în MSA și LBD a fost incert. Ea nu poate fi atribuită diferențelor în secvența de aminoacizi, deoarece α-sinucleina nu este de obicei mutantă în forma comună a niciuneia dintre afecțiuni4,5. Cu toate acestea, lucrările anterioare6 au arătat că α-sinucleina aberantă în LBD este diferită din punct de vedere structural și funcțional de cea din MSA. Aceste stări moleculare variante sunt cunoscute sub numele de tulpini proteice7. Atunci când este injectată în creierul unor șoareci susceptibili, tulpina MSA provoacă o boală fatală similară cu MSA umană. În schimb, injectarea tulpinii LBD nu reușește să inducă semne majore de boală în acest model8.
Peng et al. și-au propus să investigheze cauzele care stau la baza acestei diferențe de potență a α-sinucleinei. Autorii au confirmat mai întâi că agregatele proteice din oligodendrocitele persoanelor cu MSA sunt distincte din punct de vedere conformațional de cele din neuronii persoanelor care au LBD. În cazul MSA, câțiva neuroni adăpostesc agregate de α-sinucleină, dar cercetătorii au constatat că aceste agregate prezintă conformația LBD – astfel, cele două tulpini pot ocupa același creier, deși în tipuri de celule diferite. În continuare, echipa a expus celulele cultivate la fiecare tulpină și a constatat că α-sinucleina derivată din MSA este de aproximativ 1.000 de ori mai puternică în a induce agregarea decât proteina derivată din LBD.
Autorii au injectat apoi cele două tipuri de α-sinucleină agregată (numite semințe) în creierul unor șoareci de tip sălbatic. Acest experiment in vivo a confirmat faptul că semințele derivate din MSA sunt mult mai eficiente decât semințele derivate din LBD la însămânțarea agregării. Cu toate acestea, semințele au instigat agregarea doar în neuroni, nu și în oligodendrocite.
De ce ar putea fi acesta cazul? În mod normal, oligodendrocitele produc în mod normal puțină, sau chiar deloc, α-sinucleină9. Prin urmare, autorii au modificat genetic șoareci pentru a exprima α-sinucleina numai în oligodendrocite. Aceștia au constatat că agregarea α-sinucleinei poate fi indusă în oligodendrocite la acești șoareci folosind semințe provenite fie din tulpina MSA, fie din tulpina LBD – dar, din nou, tulpina MSA a fost mult mai puternică. Este important faptul că agregatele care au apărut au fost întotdeauna din tulpina MSA, indiferent de tipul de sămânță injectată. În cele din urmă, atunci când Peng et al. au expus α-sinucleina sintetică, neagregată, la material celular care fusese izolat din oligodendrocite sau neuroni rupți, omogenatul oligodendrocitic a făcut ca proteina să se agregheze într-o tulpină cu o putere de însămânțare mai mare decât cea a omogenatului neuronal. Prin urmare, unii factori încă neidentificați din oligodendrocite par să determine formarea tulpinii MSA.
Colectiv, experimentele autorilor arată că oligodendrocitele produc o variantă structurală a α-sinucleinei care însămânțează în mod robust agregarea atât în oligodendrocite cât și în neuroni. Cu toate acestea, tipul celular influențează puternic tulpina moleculară a agregatelor care se formează: oligodendrocitele generează în mod specific tulpina MSA, în timp ce neuronii produc în mod preferențial tulpina LBD (Fig. 1). Autorii concluzionează că factorii specifici tipului celular reglează arhitectura moleculară și proprietățile nocive distinctive ale agregatelor aberante de α-sinucleină. Ei sugerează, de asemenea, că capacitatea robustă de însămânțare a tulpinii MSA contribuie la progresia clinică agresivă a MSA.
Figura 1 | Tulpini distincte ale proteinei α-sinucleină. În boala Parkinson și în demența cu corpuri Lewy (denumite colectiv boli cu corpuri Lewy; LBD), o formă prost pliată de α-sinucleină numită tulpina LBD se agregă în principal în neuroni pentru a forma structuri anormale numite corpuri Lewy și neurite Lewy (nu este prezentat). Dar în cazul unei boli cunoscute sub numele de atrofie multisistemică (MSA), o tulpină diferită de α-sinucleină prost pliată formează agregate numite incluziuni citoplasmatice gliale (GCI) în oligodendrocite – celule neuronale care produc în mod normal izolația grasă pentru proiecțiile neuronale. Peng et al.1 arată că diferențele dintre mediile intracelulare ale celor două tipuri de celule sunt responsabile pentru formarea celor două tulpini.
Recunoașterea faptului că diferite celule generează diferite tulpini de proteine care cauzează boli ridică o multitudine de întrebări. O problemă deosebit de perplexă este modul în care cantități atât de mari de α-sinucleină ajung în oligodendrocite în MSA, având în vedere că aceste celule nu produc o mare parte din proteină9. Printre mecanismele posibile se numără creșterea expresiei oligodendrocitare a α-sinucleinei în starea de boală sau absorbția α-sinucleinei care a fost eliberată de neuroni10.
MSA poate afecta diferite sisteme cerebrale la persoanele cu această afecțiune3. Descoperirile lui Peng și ale colegilor demonstrează rolul posibil al compoziției celulare în aceste diferențe, dar ce alți factori ar putea fi implicați? Poate că metabolismul α-sinucleinei în neuroni și oligodendrocite variază între regiunile cerebrale. Sau poate că vulnerabilitatea regională la depunerea de α-sinucleină este dictată în principal de locul în care are loc prima însămânțare. Alte două tipuri de celule de susținere a neuronilor, astrocitele și microglia, sunt, de asemenea, implicate în MSA, dar rolul lor în această boală rămâne de definit11. În cele din urmă, rolul ansamblurilor mici și toxice de α-sinucleină numite oligomeri12, care ar putea acționa în regiuni ale creierului diferite de agregatele mai mari, trebuie explorat în continuare. Clarificarea acestor aspecte ar putea îmbunătăți înțelegerea noastră nu doar a bolilor cu α-sinucleină, ci și a altor afecțiuni neurodegenerative care implică agregarea de proteine.
În concluzie, lucrarea autorilor evidențiază interacțiunea dintre compoziția unei celule și proteinele care pot cauza boli. Identificarea factorilor specifici celulei care împing α-sinucleina să se agregheze în tulpina MSA ar putea dezvălui modalități de tratare a acestei tulburări cerebrale debilitante și, în cele din urmă, fatale. Descoperirile lui Peng și ale colegilor sunt, de asemenea, o reamintire salutară a rolului proeminent jucat de celulele non-neuronale atât în sănătatea, cât și în eșecul sistemului nervos.