Herpesvirus y EA
Itzhaki y sus colegas identificaron por primera vez la infección cerebral por HSV1 como factor de riesgo para la EA . Una alta proporción de individuos ancianos cognitivamente sanos y de pacientes con EA tienen ADN de HSV1 en el tejido cerebral después de la muerte . La capacidad neutralizadora específica del VHS1 en los sueros de la EA se reduce incluso en presencia de una elevada cantidad de inmunoglobulina G3 (IgG3). Dado que la IgG3 desempeña un papel clave para contrarrestar la capacidad del VHS1 de evadir las respuestas inmunitarias, estos datos refuerzan la hipótesis de un papel patogénico del VHS1 en la EA. La relevancia de la infección cerebral por HSV1 para el desarrollo de la EA se ve respaldada por estudios en ratones transgénicos con apolipoproteína E (APOE)-ε4, que muestran marcados cambios conductuales y patológicos en los animales infectados por HSV1 . Las reactivaciones repetidas del virus desencadenaron una acumulación progresiva de biomarcadores moleculares de la EA en el neocórtex y el hipocampo y se correlacionaron con déficits cognitivos crecientes, haciéndose irreversibles tras siete ciclos de reactivación . El HSV1 aceleró significativamente la formación de amiloide Aβ42 en comparación con el sobrenadante celular no infectado y catalizó la agregación del Aβ42, uno de los principales componentes de las placas amiloides en la EA, in vitro y en modelos animales . Se ha demostrado que la infección in vitro con HSV1 afecta al procesamiento y la distribución de la APP (proteína precursora del amiloide), el precursor del Aβ neurotóxico, mediante múltiples mecanismos. Incluso el evento más temprano en la infección por HSV1, la unión del virus a las membranas neuronales, se ha demostrado que aumenta la fosforilación de APP y la acumulación de Aβ . Mientras que la agregación característica de la proteína Aβ parece ser el resultado indirecto de los mecanismos que facilitan la entrada y el transporte viral, HSV1 también inhibe directamente el procesamiento autofágico a través de las acciones de la proteína viral ICP34.5 (proteína de la célula infectada 34.5) mediante la unión de Beclin-1, una proteína crítica en el inicio de la autofagia . Recientemente, un estudio de cohorte retrospectivo investigó la asociación entre las infecciones por VHS y la demencia y los efectos de los medicamentos antiherpéticos en el riesgo implicado . Los autores incluyeron un total de 33.448 sujetos. Este análisis reveló un ratio de riesgo de 2,564 para el desarrollo de demencia en la cohorte infectada por el VHS en relación con la cohorte sin VHS. Se encontró una reducción del riesgo de desarrollo de demencia en los pacientes afectados por infecciones de VHS tras el tratamiento con medicamentos antiherpéticos (HR: 0,092). La idea se está poniendo a prueba en un ensayo de fase II que actualmente evalúa si el valaciclovir diario ralentiza el deterioro cognitivo en 130 personas con EA leve que dieron positivo al VHS1 o 2 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03282916).
Un estudio reciente que implica al herpesvirus en la patogénesis de la demencia de inicio tardío ha suscitado mucho interés en la investigación de la EA. El estudio de Readhead y sus colegas utilizó una estrategia computacional que determinó que los niveles de ARN del HHV6A y del herpesvirus humano 7 (HHV7) y la cantidad de ADN del HHV6A estaban aumentados en múltiples regiones cerebrales de muestras de tejido postmortem de pacientes con EA en comparación con los controles y que el aumento se correlacionaba con la placa amiloide, las densidades de los ovillos neurofibrilares y las calificaciones clínicas de la demencia . El riesgo relativo de los genes que modulan la expresión de los reguladores del procesamiento de la proteína precursora Aβ se correlacionó con la abundancia viral. Cabe destacar que estas observaciones no detectaron la asociación con la infección por VHS1, un factor de riesgo para la EA, tal y como mostraron los primeros trabajos de Itzhaki y sus colegas . Del mismo modo, no se detectó la presencia del virus de Epstein-Barr (VEB), en contraste con los resultados de Lin y sus colegas, que analizaron el ADN aislado de leucocitos de sangre periférica y de muestras de cerebro de pacientes con EA . Se encontró ADN de HSV1, EBV y HHV6, pero no de citomegalovirus (CMV). Curiosamente, el HHV6 se encontró en el 70% de los cerebros de pacientes con EA frente al 40% de los controles, mientras que el HSV1 se encontró en altos niveles en ambos. Carbone y sus colegas encontraron el HHV6 en el 23% de las células mononucleares de la sangre periférica, en comparación con el 4% de los controles. Cabe destacar que estos trabajos sólo emplearon la PCR anidada para analizar las muestras, sin ninguna confirmación mediante métodos más reproducibles y con menor riesgo de contaminación por arrastre.
Jeong y Liu encontraron algunas controversias en los resultados obtenidos por Readhead y colegas . En particular, sostuvieron que los métodos cuantitativos empleados por Readhead y sus colegas eran inapropiados para conjuntos de datos escasos como los analizados. Observaron que los niveles de expresión extremadamente bajos del ARN y el ADN virales en las muestras cerebrales plantean un problema de límites de detección, lo que sugiere que el estudio publicado no demuestra una relación entre la EA y la carga viral. Del mismo modo, Agostini y sus colegas no observaron ninguna relación entre la respuesta inmunitaria humoral contra el HHV6 y la EA y el deterioro cognitivo leve amnésico (aMCI). Westman y sus colegas hallaron una reactividad IgG contra el VHH6 significativamente menor en los sujetos con EA en comparación con los controles sin demencia, mientras que no hubo diferencias en los niveles de anticuerpos contra el VHS, el virus de la varicela zoster (VZV) o el CMV entre los grupos. El análisis de las células mononucleares de la sangre periférica presentó niveles comparables de ADN del HHV-6 en las PBMC de los sujetos con EA y sin demencia. Recientemente, Chorlton informó de un análisis in silico alternativo de los resultados de Readhead y sus colegas . El autor demostró que el ViromeScan modificado utilizado por Readhead y sus colegas probablemente sobreestima los recuentos de lecturas virales y, en la mayoría de los casos (28 de las 30 muestras con mayor recuento viral) identifica lecturas virales cuando probablemente no hay ninguna presente. La simulación demostró que este método alternativo es sensible y que el método de Readhead y sus colegas es altamente inespecífico.
Recientemente, Allnutt y sus colegas utilizaron datos de secuenciación de ARN para buscar transcripciones virales. Para ello, utilizaron datos obtenidos de dos repositorios diferentes: uno consistente en 301 muestras cerebrales postmortem del Mount Sinai Brain Bank y el segundo en 600 muestras cerebrales del Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project. Ambas colecciones contenían cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer y de controles sanos. Utilizando el algoritmo PathSeq, diseñado para analizar grandes cantidades de datos de secuenciación humana y seleccionar secuencias microbianas, incluidos 118 virus, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de ARN del HHV6A o del HHV6B entre los cerebros enfermos y los sanos en ninguna de las dos cohortes. Por ejemplo, en el grupo de Órdenes Religiosas, sólo se detectó el HHV6A en uno de los 173 cerebros con EA confirmada y en uno de los 158 controles emparejados por edad. Las pruebas de detección de otros virus, incluidos el VEB y varios herpesvirus adicionales, tampoco mostraron diferencias significativas entre los cerebros enfermos y los controles. Los resultados se confirmaron también analizando 708 muestras de cerebros sanos o enfermos en busca de ADN viral HHV6A o HHV6B que se había extraído. No encontraron ninguna diferencia significativa entre las muestras de EA y los controles.