Modulación de la plasticidad inducida por la estimulación mediante la manipulación fisiológica experimental concomitante
El efecto de los protocolos de EMT que inducen plasticidad puede ser modulado por la estimulación concomitante. Nitsche y colaboradores (2007) aplicaron tDCS durante el SAF. Los parámetros de tDCS fueron suficientes para potenciar o deprimir la actividad neuronal en la corteza motora, tal y como se determinó en los experimentos de control, pero insuficientes para inducir efectos facilitadores o depresores duraderos por sí solos. Estos autores utilizaron una variante de PAS que indujo débiles efectos facilitadores en la excitabilidad corticoespinal cuando se aplicó en la corteza motora ingenua. Cuando la tDCS y el PAS se aplicaron simultáneamente, la reducción de la actividad neuronal de fondo por la estimulación catódica dio lugar a un aumento prolongado de la excitabilidad por el PAS, mientras que el aumento de la actividad neuronal de fondo convirtió el efecto facilitador del PAS en un efecto depresivo. Aunque este experimento no prueba directamente la plasticidad homeostática, el resultado es consistente con las predicciones de las reglas homeostáticas que gobiernan la inducción de plasticidad por PAS. La actividad de la red global neuronal había influido aparentemente en la plasticidad asociativa de forma homeostática, y esto plantea la posibilidad de que puedan surgir efectos similares cuando la actividad de la red global se vea alterada por la experiencia previa.
La plasticidad en los modelos de plasticidad sináptica también puede ser modulada por la aplicación de fármacos u hormonas activas en el SNC. En estos casos, se suele suponer que no hay efectos de cebado inducidos por los fármacos, condición que sólo se cumple estrictamente con los fármacos inhalados o aplicados por vía intravenosa, que pueden actuar instantáneamente. Con las drogas ingeridas por vía oral, los cambios en las redes neuronales globales podrían haber estado presentes durante algún tiempo antes de la aplicación del protocolo de inducción. Los experimentos que emplean fármacos se han diseñado para sondear los mecanismos fisiológicos de la plasticidad inducida por la estimulación, porque se conocen las propiedades farmacológicas de los fármacos. Muchas de las afirmaciones sobre la modulación de la eficacia sináptica se derivan de tales experimentos. Un objetivo adicional de estos experimentos es encontrar formas de promover terapéuticamente la plasticidad inducida por la estimulación, utilizar la modulación de la plasticidad inducida por la estimulación como sistema modelo para las predicciones sobre las manipulaciones terapéuticas de las intervenciones conductuales y, finalmente, modular la plasticidad inducida por la estimulación de forma beneficiosa como medio terapéutico. Una variante corta de cTBS (Gentner et al., 2008) puede aumentar la excitabilidad corticoespinal (en lugar de la depresión habitual que se produce con la aplicación de cTBS más larga). Los efectos de mejora de la excitabilidad de este protocolo se invirtieron en un efecto depresor de la excitabilidad cuando los sujetos fueron tratados con una dosis suficiente de nimodipino, un antagonista de los canales de Ca2 + de tipo l (l-VGCC). La adición del bloqueo farmacológico del receptor NMDA mediante dextrometorfano al tratamiento de nimodipina también abolió la depresión de cTBS causada por nimodipina (Wankerl et al., 2010). Este experimento proporcionó apoyo mecanístico a la relevancia de la magnitud de la señalización del calcio para la inducción de fenómenos similares a la LTP y la LTD en humanos. Según una teoría influyente (Lisman, 1989; Artola y Singer, 1993), la inducción de LTP o LTD dependiente de la actividad depende de la magnitud y la dinámica de los diferentes niveles postsinápticos de Ca2 + inducidos por la estimulación. No se ha establecido del todo si este mismo principio se aplica también a protocolos diferentes al TBS.
Se han utilizado fármacos como el dextrometorfano o la memantina para sondear la activación de los receptores NMDA como elemento necesario de los mecanismos fisiológicos inducidos en la plasticidad inducida por la estimulación. Se ha demostrado que la modulación dopaminérgica influye de forma diferencial en el resultado de distintos protocolos de inducción de plasticidad. Los efectos de la dopamina son probablemente mediados por diferentes especies de receptores de dopamina (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) y pueden mostrar una relación dosis-respuesta no lineal, en forma de U invertida (Monte-Silva et al., 2009). La estimulación de los receptores colinérgicos está implicada en los efectos de la nicotina inhalada en los fumadores de cigarrillos y en la aplicación de inhibidores de la colinesterasa (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
La modulación de la plasticidad inducida por la estimulación mediante el comportamiento concomitante puede revelar una visión importante de sus mecanismos subyacentes, aunque con frecuencia se desconoce qué mecanismos fisiológicos son reclutados por el comportamiento. La forma más elemental de actividad motora concomitante es la contracción isométrica, y se ha demostrado que ésta aumenta la eficacia de una intervención facilitadora. Cuando se aplicaron 50 pares de estímulos utilizando un PAS supralumbral convencional en sujetos en reposo, no hubo ningún efecto sobre los MEP en el primer músculo interóseo dorsal. Por el contrario, cuando se administró el mismo número de impulsos mientras los sujetos realizaban una pequeña contracción tónica, la excitabilidad corticoespinal aumentó (Kujirai et al., 2006). La contracción isométrica bloqueó o revirtió los efectos de la tDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). La modulación atencional es un intrigante factor cognitivo/conductual conocido por modular la plasticidad inducida por la estimulación. Dirigir la atención de un sujeto hacia la mano ipsilateral a la estimulación cerebral, lejos de la representación motora central estimulada, suprime la capacidad del SAF para aumentar la excitabilidad cortical (Stefan et al., 2004). En el caso de algunas habilidades perceptivas, se ha argumentado a favor de la estimulación independiente de la atención (Watanabe et al., 2001). Al menos para la plasticidad asociativa en la corteza motora, la atención a la región del cuerpo cuya entrada es crítica para la inducción de la plasticidad parece ser un requisito. Más recientemente, se comparó el efecto de la atención en la plasticidad inducida por el PAS con el de la plasticidad inducida por el iTBS (Kamke et al., 2012). Durante la inducción de la plasticidad, los participantes realizaron una tarea de detección visual con dos cargas atencionales diferentes. Una alta carga atencional eliminó el efecto de cualquiera de los dos protocolos. Dado que la TBS no depende de la entrada somatosensorial, la atención surge como un factor importante que modula la eficacia sináptica en los microcircuitos estimulados. La modulación emocional parecería representar otro candidato interesante para la modulación de los efectos de la inducción, pero no conocemos ningún estudio publicado.
Los estudios que investigan si el resultado de una intervención de entrenamiento también puede ser modulado por la estimulación concomitante son de evidente interés clínico. La estimulación cerebral transcraneal se ha utilizado con éxito para mejorar la plasticidad cinemática específica y el aprendizaje cuando se administra de forma concomitante con el entrenamiento en una práctica motora (Butefisch et al., 2004) o una tarea de aprendizaje motor o cognitivo (Nitsche et al., 2003; Reis y Fritsch, 2011). Una vez más, es seguro que no hay un único mecanismo que facilite la mejora de la eficacia de los protocolos de estimulación por el comportamiento concomitante, y viceversa, aunque la promoción de la formación de LTP mediante la mejora de la afluencia neta de calcio en la neurona postsináptica puede estar involucrada en algunas condiciones. Sin embargo, como es poco probable que la ganancia conductual dependiente del entrenamiento se base siempre en el reclutamiento de más neuronas, la promoción de la LTP sináptica no explicaría el hecho de que el aprendizaje, en otras circunstancias, pueda implicar también la LTD. La combinación de estimulación simultánea aplicada durante la realización de un entrenamiento (motor) parece ser un enfoque prometedor para la ingeniería de la plasticidad como medio de neurorrehabilitación, aunque quedan muchas preguntas abiertas.