W trakcie zapisywania się do NIU, Harris wystąpił w swojej pierwszej głównej roli filmowej w dramacie koszykarskim Above the Rim, występując naprzeciwko Tupaca Shakura, i pojawił się w wielu teatralnych produkcjach scenicznych różnych sztuk off-Broadway. Harris następnie guest-starred w różnych miejscach telewizyjnych i filmowych przed portretowania legendarnego gitarzysty rockowego Jimi Hendrix w Showtime’s 2000 film, Hendrix.
Później w tym roku, Harris otrzymał swoją pierwszą NAACP Image Award nominację do „Outstanding Supporting Actor in a Motion Picture” wraz z nominacją Blockbuster Movie Award dla „Favorite Supporting Actor in a Motion Picture” za jego rolę jako Julius „Big Ju” Campbell w Remember the Titans. W 2002 roku wystąpił w kultowym, wyprodukowanym przez Dame Dash filmie Paid in Full, opartym na prawdziwej historii trzech dilerów narkotyków z Harlemu, w którym Harris zagrał prawdziwego kingpina Aziego Faisona.
Wystąpił jako Avon Barksdale, luźno oparty na prawdziwym życiu Nathana Barksdale’a, w pierwszych trzech sezonach oryginalnego serialu HBO The Wire, a także w jednym odcinku w piątym sezonie. Wyprodukował również swój własny debiutancki album, Beautiful Wonderful, który był przeznaczony do wydania w 2005 roku.
W czerwcu 2008 roku reżyser Martin Guigui ujawnił, że Harris został obsadzony jako Nate „Sweetwater” Clifton w Sweetwater, filmie o pierwszym czarnym graczu w NBA. Według stanu na marzec 2018 roku, wciąż jest w pre-produkcji.
W 2009 roku Harris wystąpił w filmie Just Another Day, jako udany fikcyjny raper o imieniu A-maze. Film koncentruje się na starciu między młodym, początkującym raperem a starszym, będącym na szczycie swojej gry, tym pierwszym granym przez Jamiego Hectora (którego postać Marlo Stanfielda miała podobną rolę w odniesieniu do postaci Harrisa w The Wire).
W 2012 roku Harris był narratorem filmu ESPN 30 for 30 Benji. W tym samym roku zagrał również Harolda „Mitcha” Mitchella w broadwayowskim odrodzeniu A Streetcar Named Desire autorstwa Tennessee Williamsa; obok Blair Underwood, Nicole Ari Parker i Daphne Rubin-Vega.
W 2015 roku ponownie połączył się z członkiem obsady The Wire Michaelem B. Jordanem dla Creed, najnowszej odsłony franczyzy Rocky, powtarzając rolę w jej sequelu.
.