Trial Design and Oversight
W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu porównaliśmy pregabalinę z placebo w leczeniu rwy kulszowej. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Consolidated Standards of Reporting Trials.19 Protokół badania20 i plan analizy statystycznej21 zostały opublikowane wcześniej i są dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie NEJM.org. Zgoda etyczna na badanie została udzielona przez Komitet Etyki Badań Ludzkich Uniwersytetu w Sydney. Autorzy ręczą za dokładność i kompletność danych oraz za wierność badania zgodnie z protokołem. Badanie zostało zainicjowane przez badaczy i było finansowane przez National Health and Medical Research Council of Australia. Firma Pfizer Australia bezpłatnie dostarczyła kapsułki z pregabaliną i odpowiadające im kapsułki placebo oraz przejrzała manuskrypt przed jego złożeniem; firma Pfizer Australia nie była w żaden inny sposób zaangażowana w prowadzenie lub raportowanie badania. Badacze zachowali pełną autonomię w projektowaniu, prowadzeniu i raportowaniu badania.
Kwalifikacja i rekrutacja
Pacjenci, którzy odwiedzili klinicystę prowadzącego badanie jako pacjenci ambulatoryjni w Nowej Południowej Walii, Australia, z powodu umiarkowanej do ciężkiej rwy kulszowej, byli brani pod uwagę przy rekrutacji do badania. Potencjalni uczestnicy mogli być również przesiewani przez klinicystów, którzy nie byli zaangażowani w badanie (np. fizjoterapeuci), a następnie byliby kierowani do klinicysty prowadzącego badanie. Rwa kulszowa była definiowana w tym badaniu jako ból promieniujący do jednej nogi poniżej kolana, któremu towarzyszyło zajęcie korzenia nerwu lub nerwu rdzeniowego, na co wskazywała obecność przynajmniej jednej z następujących cech klinicznych: dermatomalny ból nogi, osłabienie mięśniowe, deficyty czuciowe lub osłabienie odruchów, określone przez klinicystę prowadzącego badanie. Kryteria kwalifikacji obejmowały również aktualny epizod rwy kulszowej, który występował przez co najmniej 1 tydzień i maksymalnie 1 rok, ból nogi, który miał co najmniej umiarkowane nasilenie lub powodował co najmniej umiarkowane zakłócenia w codziennych czynnościach w ciągu poprzedniego tygodnia (mierzone przez modyfikacje pozycji 7 i 8 w Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), wiek co najmniej 18 lat i albo odpowiednie rozumienie języka angielskiego, albo dostępność usług tłumaczeniowych dla uczestnika w celu ukończenia badania.
Pacjenci zostali wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli mieli znany lub podejrzewany poważny stan patologiczny kręgosłupa (np, zespół cauda equina); jeśli byli w ciąży, karmili piersią lub planowali poczęcie (mężczyźni i kobiety) w ciągu pierwszych 8 tygodni badania; jeśli rozważali lub planowali poddanie się operacji kręgosłupa lub innym procedurom interwencyjnym (np, wstrzyknięcie glukokortykoidu) z powodu rwy kulszowej w ciągu pierwszych 8 tygodni badania; jeśli mieli przeciwwskazania do stosowania pregabaliny; jeśli przyjmowali leki na ból neuropatyczny, leki przeciwpadaczkowe, przeciwdepresyjne lub uspokajające i nie byli w stanie zaprzestać przyjmowania tych leków; lub jeśli mieli ciężką depresję lub myśli samobójcze (wynik ≥20 punktów w kwestionariuszu zdrowia pacjenta 23 lub wynik 2 lub 3 w pytaniu 9 kwestionariusza). Przeszkoleni klinicyści prowadzący badanie wyjaśniali każdemu pacjentowi zasady badania, uzyskiwali od każdego pacjenta pisemną świadomą zgodę, informowali zespół badawczy, że pacjenci zostali włączeni do badania, oraz dostarczali pacjentowi pregabalinę lub placebo.
Randomizacja i zaślepienie
Harmonogram randomizacji został wygenerowany przez niezależnego badacza za pomocą komputerowej sekwencji liczb losowych. Kapsułki pregabaliny i pasujące do nich kapsułki placebo zostały zapakowane w białe, nieprzezroczyste, zapieczętowane pojemniki w centralnej aptece zgodnie z harmonogramem randomizacji, a następnie zostały dostarczone klinicystom próbnym. Wszyscy pracownicy naukowi, statystycy, klinicyści próbni i pacjenci nie byli świadomi przydziałów do grup próbnych podczas rekrutacji, zbierania danych i analizy.
Zasady i procedury próbne
Zasady próbne składały się z pregabaliny lub placebo, jak również porad medycznych (np, porady dla pacjentów, aby unikali odpoczynku w łóżku i pozostawali aktywni oraz zapewnienie dotyczące przyczyny objawów i tego, że objawy zwykle zmniejszają się z czasem).24 Każdy pacjent otrzymał do dziewięciu cotygodniowych konsultacji z klinicystą prowadzącym badanie w celu rozpoczęcia przyjmowania przypisanego schematu, monitorowania postępów oraz dostosowania dawki pregabaliny lub placebo w ciągu pierwszych 8 tygodni badania. Dawka początkowa wynosiła 150 mg pregabaliny na dobę (75 mg dwa razy na dobę) lub odpowiadające jej placebo. Dawkę dostosowywano do maksymalnej dawki 600 mg na dobę (300 mg dwa razy na dobę), w zależności od postępów pacjenta i działań niepożądanych przy każdym poziomie dawki, ocenianych przez klinicystę prowadzącego badanie. W standardowym schemacie badania dawkę zwiększano co tydzień przez 3 tygodnie, od dawki początkowej 150 mg na dobę do 300 mg na dobę, następnie do 450 mg na dobę, a następnie do fazy podtrzymującej, którą rozpoczynano od dawki 600 mg na dobę przez 4 tygodnie; następnie, w ciągu 1 tygodnia, dawkę stopniowo zmniejszano i przerywano leczenie. Jeśli odpowiednie zmniejszenie bólu nogi (np. ból nogi oceniany jako 0 lub 1 przez co najmniej 72 godziny) zostało zgłoszone przed zakończeniem 8-tygodniowego okresu, zmniejszenie dawki do późniejszego zaprzestania schematu badania mogło nastąpić wcześniej.
Pacjenci mogli otrzymać dodatkową opiekę medyczną, jeśli została ona uznana za odpowiednią przez klinicystę prowadzącego badanie. Taka opieka mogła obejmować terapię fizyczną i mogła również obejmować inne leki przeciwbólowe (z wyjątkiem adiuwantowych środków przeciwbólowych), które najlepiej byłoby przepisywać zgodnie z drabiną bólu Światowej Organizacji Zdrowia.25 Klinicyści prowadzący badanie zostali poproszeni o niewypisywanie recept na niektóre leki (leki przeciwpadaczkowe, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, miejscowo podawaną lidokainę i benzodiazepiny) lub o zaplanowanie procedur interwencyjnych. Jeśli stosowanie takich leków lub procedur było nieuniknione, pacjenci mogli zaprzestać przyjmowania pregabaliny lub placebo, ale mogli pozostać w badaniu.
Wyniki i zbieranie danych
Głównym wynikiem był średni wynik nasilenia bólu nogi w ciągu ostatnich 24 godzin (w numerycznej skali oceny bólu od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak bólu, a 10 najgorszy możliwy ból; klinicznie istotna różnica, 1,5 punktu), oceniany w 8 tygodniu; wynik nasilenia bólu nogi był również oceniany w 52 tygodniu, drugorzędnym punkcie czasowym dla wyniku pierwotnego. Wtórnymi wynikami były stopień niepełnosprawności mierzony w kwestionariuszu Roland Disability Questionnaire for Sciatica (zakres punktacji od 0 do 23, przy czym wyższa punktacja wskazuje na większą niepełnosprawność; klinicznie istotna różnica, 3 punkty), natężenie bólu pleców (w skali od 0 do 10, z wyższymi wynikami wskazującymi na większy ból), globalny postrzegany efekt (obecne objawy w porównaniu z wartością wyjściową, w skali od -5 do 0 , do +5 ), jakość życia mierzona za pomocą Short Form Health Survey 12, wersja 2 (w skali od 0 do 100, z wyższymi wynikami wskazującymi na lepszą jakość życia), absencja w pracy i wykorzystanie opieki zdrowotnej (tj.e., korzystanie z usług zdrowotnych i leków).
Zbierano dane dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych. Poważne zdarzenie niepożądane zostało zdefiniowane jako każde zdarzenie lub reakcja niepożądana, niezależnie od przyczynowości, która spowodowała zgon, zagrażała życiu, wymagała hospitalizacji lub została uznana za ważne zdarzenie medyczne. Inne zbierane dane obejmowały podstawowe informacje demograficzne, wynik PainDETECT w celu przesiewowego wykrywania bólu neuropatycznego,26 zadowolenie ze schematu badania, przestrzeganie przepisanych dawek schematu badania i świadomość przypisania do grupy badanej (pacjenci byli proszeni o podanie grupy badanej, do której ich zdaniem zostali przypisani). Wyniki oceniano w tygodniach 2, 4, 8 (pierwotny punkt czasowy pierwotnego wyniku), 12, 26 i 52 (wtórny punkt czasowy pierwotnego wyniku) albo za pomocą kontaktu telefonicznego z pacjentami przez przeszkolonych badaczy badania, albo za pomocą kwestionariuszy, które zostały wypełnione przez pacjentów bezpośrednio przez bezpieczną bazę danych online.
Analiza statystyczna
Określiliśmy, że minimalna próba 204 pacjentów (102 na grupę) byłaby wymagana do zapewnienia próbie 90% mocy do wykrycia klinicznie istotnej różnicy między grupami o 1,5 punktu w wyniku natężenia bólu nogi w 10-punktowej numerycznej skali oceny bólu w tygodniu 8 oraz do wykrycia klinicznie istotnej różnicy między grupami o 3 punkty z 23 w stopniu niepełnosprawności w Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 w tygodniu 8. Założenia dla wyniku intensywności bólu nogi i stopnia niepełnosprawności obejmowały dwustronny poziom alfa 0,05 i średnie odchylenie standardowe 2,5 punktu.27 Oszacowana wielkość próby pozwoliłaby również na wskaźnik wycofania 10% i wskaźnik nieprzestrzegania schematu badania 20%.
Analizy zostały przeprowadzone niezależnie przez dwóch statystyków za pomocą przypisania do grupy dummy i były oparte na zasadzie intention-to-treat. Dwustronne wartości P mniejsze niż 0,05 były uważane za wskazujące na istotność statystyczną. Pierwszorzędowy wynik analizowano za pomocą liniowych modeli mieszanych z powtarzanymi pomiarami, które obejmowały wszystkie wyniki bólu nogi, które zostały zgłoszone po randomizacji, z wyjściowym wynikiem bólu nogi i czasem trwania bólu nogi jako zmiennymi. Skorygowane średnie różnice testowano w tygodniu 8 (pierwszorzędowy punkt czasowy dla pierwszorzędowego wyniku) i w tygodniu 52 (drugorzędowy punkt czasowy dla pierwszorzędowego wyniku). Korelacje wewnątrz pacjenta były modelowane przy użyciu macierzy kowariancji o złożonej symetrii. Podobne analizy zastosowano do wyników drugorzędowych: stopnia niepełnosprawności, nasilenia bólu pleców, globalnego postrzeganego efektu i jakości życia. Nieskorygowane średnie i odchylenia standardowe obliczono dla pierwszorzędowego wyniku i drugorzędowych wyników zakresu niepełnosprawności, intensywności bólu pleców, globalnego postrzeganego efektu i jakości życia.
Nieobecność w miejscu pracy i wykorzystanie opieki zdrowotnej obliczono jako skumulowaną liczbę godzin i skumulowaną liczbę zgłoszonych usług zdrowotnych, odpowiednio, od linii podstawowej do tygodnia 52, i analizowano za pomocą analizy kowariancji, z dostosowaniem do czasu trwania bólu nóg na linii podstawowej. Stosowanie leków (z wyłączeniem schematu próbnego) obliczono jako odsetek pacjentów, którzy zostali zgłoszeni do przyjmowania co najmniej jednego leku na ból nogi i porównano między grupami próbnymi za pomocą dokładnego testu Fishera. Liczba i częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych zostały przedstawione w sposób opisowy, a odsetki pacjentów w każdej grupie próbnej, którzy mieli co najmniej jedno zdarzenie, zostały porównane za pomocą dokładnego testu Fishera. Charakterystyka demograficzna i kliniczna na linii podstawowej, przestrzeganie schematu badania, ocena świadomości przydziału do grupy badawczej i zadowolenie ze schematu badania zostały przedstawione w sposób opisowy. Wielokrotna imputacja nie była wymagana, ponieważ brakowało mniej niż 10% danych dotyczących wyników pierwszorzędowych.
Analizy wrażliwości wyniku pierwszorzędowego i wyników drugorzędowych (zakres niepełnosprawności, natężenie bólu pleców, globalny postrzegany efekt i jakość życia) przeprowadzono za pomocą modeli liniowych wielokrotnego pomiaru z wykorzystaniem niejednorodnej symetrii złożonej i przestrzennej kowariancji mocy. Przeprowadzono analizę podgrup, aby ocenić, czy obecność cech bólu neuropatycznego, które zostały zidentyfikowane za pomocą kwestionariusza PainDETECT na poziomie wyjściowym, była modyfikatorem efektu leczenia. Szczegółowe metody statystyczne zostały przedstawione w opublikowanym planie analizy statystycznej.21 Analizy post hoc obejmowały dodanie płci jako kowariantu do głównego modelu oraz analizę absencji w pracy tylko u tych pacjentów, którzy byli zatrudnieni na poziomie wyjściowym. Analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9.4 (SAS Institute).