US Pharm. 2013;38(2):43-60.
ABSTRACT: Najczęstszą manifestacją niedokrwienia mięśnia sercowego jest stabilna dławica piersiowa. Objawy obejmują ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej, które może promieniować do lewego ramienia, barku lub żuchwy. Objawy występują przy wysiłku i stresie emocjonalnym, a łagodzi je podawana podjęzykowo nitrogliceryna. Celem leczenia jest zmniejszenie lub wyeliminowanie objawów i zapobieganie powikłaniom, takim jak zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory serca i zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Leczenie obejmuje modyfikację stylu życia, terapię lekami, a w niektórych przypadkach rewaskularyzację.
Stabilna dławica piersiowa (SAP) jest najczęstszą postacią niedokrwienia mięśnia sercowego. Niedokrwienie mięśnia sercowego występuje, gdy zapotrzebowanie serca na tlen przewyższa jego podaż. Zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen zależy od trzech czynników: częstości akcji serca, kurczliwości oraz napięcia ściany mięśnia sercowego, przy czym ten ostatni czynnik jest uważany za najważniejszy.1 Zapotrzebowanie na tlen wzrasta w odpowiedzi na wzrost częstości akcji serca lub wzrost obciążenia wstępnego lub następczego lewej komory. Większa objętość końcoworozkurczowa zwiększa obciążenie wstępne lewej komory, a zwiększone skurczowe ciśnienie krwi i/lub sztywność tętnic zwiększa obciążenie następcze lewej komory i w konsekwencji zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Dopływ krwi do serca może być utrudniony przez odkładanie się blaszek miażdżycowych i/lub skurcz tętnic wieńcowych. Często u pacjentów występują oba te czynniki.2
PATHOPHYSIOLOGY
Tlen jest dostarczany do serca przez większe naczynia powierzchniowe (naczynia nasierdziowe) oraz wewnątrzsercowe tętnice i tętniczki, które rozgałęziają się na naczynia włosowate. W zdrowym sercu, w naczyniach nasierdziowych jest mały opór dla przepływu krwi. Gdy obecne są blaszki miażdżycowe, przepływ krwi jest utrudniony, ale proces autoregulacji może to w pewnym stopniu zrekompensować. Autoregulacja to rozszerzenie naczyń mięśnia sercowego w odpowiedzi na zmniejszone dostarczanie tlenu. Poprzez autoregulację, przepływ krwi do serca zmienia się gwałtownie w wyniku zwiększonego zapotrzebowania. Najważniejszymi mediatorami biorącymi udział w perfuzji mięśnia sercowego są adenozyna (silny środek rozszerzający naczynia), inne nukleotydy, tlenek azotu, prostaglandyny, dwutlenek węgla i jony wodoru.1 Przeszkody w przepływie krwi w naczyniach wieńcowych mogą być stałe, jak w przypadku miażdżycy, lub dynamiczne, jak w przypadku skurczu naczyń wieńcowych.Niektórzy pacjenci mogą mieć obie cechy, co określa się mianem dławicy piersiowej mieszanej.2
Jednokomórkowa warstwa śródbłonka oddziela mięsień gładki naczyń od krwi. Gdy jest nienaruszona, ten śródbłonek naczyniowy powoduje rozszerzenie naczyń i zapobiega tworzeniu się skrzeplin i blaszek miażdżycowych. Śródbłonek tętnic wieńcowych syntetyzuje fibronektynę, interleukinę-1, tkankowy aktywator plazminogenu, niektóre czynniki wzrostu, prostacyklinę, czynnik aktywujący płytki krwi, endotelinę-1 i tlenek azotu(NO). NO jest syntetyzowany z L-argininy przez syntazę tlenku azotu. NO powoduje rozluźnienie mięśni gładkich tętnic. Utrata warstwy śródbłonka skutkuje mniejszą ilością NO i może wystąpić z powodu mechanicznych lub chemicznych ataków lub z powodu utlenionej lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL).Funkcja śródbłonka może być poprawiona przez inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEIs), statyny i ćwiczenia.1 Kanadyjskie Towarzystwo Kardiologiczne opracowało system klasyfikacji dławicy piersiowej, który jest ogólnie dobrze akceptowany (TABELA 1).3
PROGNOZA
Dwie cechy wpływające na rokowanie to liczba niedrożnych naczyń i stopień ich niedrożności. Liczba naczyń zablokowanych przez blaszki miażdżycowe jest silnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności. Wskaźnik 12-letniego przeżycia dla pacjentów z chorobą bez-, jedno-, dwu- i trzyzastawkową wynosi odpowiednio 88%, 74%, 59% i 40%.4 Gdy naczynia są niedrożne w 80% lub więcej, ryzyko skurczu naczyń i zakrzepicy znacznie wzrasta. Inne czynniki wpływające na przeżycie to wiek, współistniejąca zastoinowa niewydolność serca i/lub cukrzyca, historia palenia tytoniu, frakcja wyrzutowa i przebyty zawał serca (MI).1,4
SYMPTOMY
Objawy obejmują ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej, które może promieniować do lewego ramienia, barku i szczęki. Ból może trwać od 30 sekund do 30 minut i jest zwykle łagodzony za pomocą podjęzykowej nitrogliceryny (SLNTG). Każda zmiana w jakości, częstości lub czasie trwania bólu lub czynników wywołujących sugeruje niestabilną dławicę piersiową, która wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.1
CHRONIC STABLE ANGINA PECTORIS
Ale eksperci nie mogą się zgodzić co do definicji SAP, konsensus jest taki, że objawy powinny być obecne przez co najmniej 2 miesiące i nie powinny się różnić pod względem nasilenia, charakteru lub czynników wywołujących. Najczęstszą przyczyną SAP jest obturacyjna choroba wieńcowa.2
SAP charakteryzuje się bólem w klatce piersiowej, który występuje przy wysiłku lub stresie emocjonalnym. Ból może promieniować do żuchwy, barku i ramienia po lewej stronie. Ból może ustąpić wraz z odpoczynkiem lub SLNTG może być konieczne, aby go uśmierzyć. Pacjenci z wysiłkowym SAP często mają ciężką niedokrwistość, nadczynność tarczycy lub inne schorzenia, które wpływają na równowagę między podażą tlenu a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego.2
Typowo, epizody niedokrwienia są przemijające i nie prowadzą do śmierci komórek mięśnia sercowego. Przy przewlekłym, przedłużającym się niedokrwieniu może dojść do dysfunkcji lewej komory, a po epizodzie niedokrwienia mogą wystąpić zaburzenia rytmu.1,2
Niezmienne czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, historię rodziny, czynniki środowiskowe i współistniejącą cukrzycę. Modyfikowalne czynniki ryzyka obejmują palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię, otyłość, siedzący tryb życia, hiperurykemię (podagrę), stres oraz stosowanie progestagenów, kortykosteroidów i inhibitorów kalcyneuryny.1
LECZENIE
Celem leczenia jest zmniejszenie lub wyeliminowanie objawów i zapobieganie długoterminowym powikłaniom, takim jak zawał serca, niewydolność lewej komory i zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. W leczeniu dławicy piersiowej stosuje się modyfikacje stylu życia, leki i rewaskularyzację mięśnia sercowego.2
Fundacja American College of Cardiology (ACCF) i American Heart Association (AHA) opracowały wspólne wytyczne, które dotyczą modyfikacji stylu życia, kontroli ciśnienia tętniczego, gospodarki lipidowej i cukrzycowej oraz farmakoterapii.5
Modyfikacje stylu życia
Zaprzestanie palenia tytoniu i unikanie biernego palenia są bardzo wskazane. W celu ułatwienia rzucenia palenia można stosować nikotynową terapię zastępczą. Pacjenci z SAP powinni również pozostać aktywni. Jeśli osoby są wystarczająco zdrowe, ACCF i AHA zalecają 30 do 60 minut ćwiczeń o umiarkowanej intensywności, takich jak szybki spacer przez 7 dni w tygodniu (minimum 5 dni). Dodanie ćwiczeń siłowych jest rozsądne, jeśli pozwala na to stan zdrowia pacjenta. Zalecenie dotyczące ćwiczeń może wymagać dostosowania w oparciu o wyniki testu wysiłkowego. W przypadku pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak osoby po przebytym zawale serca, rewaskularyzacji lub z niewydolnością serca, wskazana jest rehabilitacja kardiologiczna nadzorowana przez lekarza.5
Zdecydowanie zaleca się kontrolowanie masy ciała. Docelowy wskaźnik masy ciała (BMI) wynosi od 18,5 do 24,9 kg/m2.Jeśli konieczne jest zmniejszenie masy ciała, początkowym celem jest stopniowa utrata od 5% do 10% masy wyjściowej. Jeśli pacjentowi uda się zrzucić 10% masy ciała, można podjąć próbę dalszej utraty wagi. Obwód talii <102cm (40 in.) u mężczyzn i <88 cm (35 in.) u kobiet jest celem. Należy przestrzegać diety bogatej w świeże owoce, warzywa i niskotłuszczowy nabiał. Należy ograniczyć spożycie alkoholu i sodu. Spożycie alkoholu nie powinno przekraczać 1 drinka dziennie (4 uncje wina, 12 uncji piwa lub 1 uncja alkoholu wysokoprocentowego) dla kobiet w ciąży i 1 lub 2 drinków dziennie dla mężczyzn. Spożycie tłuszczów nasyconych nie powinno przekraczać 7% całkowitej ilości kalorii, a cholesterolu nie powinno się spożywać więcej niż 200 mg/dobę. W miarę możliwości należy unikać kwasów tłuszczowych trans i zaleca się spożywanie co najmniej 10 g błonnika pokarmowego dziennie.5
Kontrola ciśnienia krwi
Zgodnie z siódmym raportem JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure (JNC 7), ciśnienie krwi powinno wynosić <140/90 mmHggor <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek. U pacjentów z chorobą wieńcową i wysokim ciśnieniem tętniczym krwi wskazane jest leczenie farmakologiczne antagonistą receptorów beta-adrenergicznych (beta-blokerem) lub ACEI. Dodatkowe leki mogą być potrzebne do osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi.5
Lipid Management
Cholesterol LDL (LDL-C) powinien wynosić <100 mg/dL. Jeśli wyjściowe stężenie LDL-C wynosi ≥100 mg/dl, należy rozpocząć terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U pacjentów z grupy wysokiego lub umiarkowanie wysokiego ryzyka zaleca się zmniejszenie stężenia LDL-C o 30% do 40% w stosunku do wartości wyjściowej. Jeśli stężenie LDL-C wynosi 70-100 mg/dl, rozsądne jest zmniejszenie stężenia do <70 mg/dl.5
Jeśli stężenie triglicerydów (TG) wynosi między 200 a 499 mg/dl, docelowe stężenie lipoprotein o małej gęstości (cholesterol całkowity, min. cholesterol lipoprotein o dużej gęstości) wynosi <130 mg/dl. Przy stężeniu TG pomiędzy 200 a 499 mg/dl obniżenie stężenia nie-HDL-C do wartości <100 mg/dl jest uzasadnione. Jeśli po rozpoczęciu leczenia obniżającego stężenie LDL-C konieczne jest obniżenie stężenia TG, opcją terapeutyczną jest leczenie niacyną lub fibratami. U pacjentów z TG ≥500 mg/dl, leczenie niacyną lub fibratami należy rozpocząć przed rozpoczęciem leczenia obniżającego stężenie LDL-C.5
Postępowanie w cukrzycy
Pacjenci z cukrzycą powinni być leczeni docelowym stężeniem hemoglobiny A1c (A1C) wynoszącym 7% lub mniej. W zależności od wieku pacjenta, hipoglikemii w wywiadzie, obecności powikłań naczyniowych i/lub chorób współistniejących, rozsądne jest osiągnięcie wartości A1C pomiędzy 7% a 9%. Modyfikacja czynników ryzyka (np. aktywność fizyczna, kontrola masy ciała, kontrola ciśnienia tętniczego, kontrola stężenia lipidów) powinna być agresywnie rozpoczęta i kontynuowana. Nie należy rozpoczynać stosowania rosiglitazonu u pacjentów z cukrzycą z SAP.5
Terapia farmakologiczna
Leki przeciwzakrzepowe/przeciwpłytkowe: Jeśli nie ma przeciwwskazań, należy rozpocząć stosowanie aspiryny w dawce od 75 do 162 mg na dobę i kontynuować ją bezterminowo. Jeśli aspiryna jest przeciwwskazana lub nie jest tolerowana, można zastosować klopidogrel. Dipirydamol nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z SAP. Obecnie nie ma dowodów wskazujących na dodatkowe korzyści wynikające z leczenia przeciwzakrzepowego, a stosowanie leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane.5
Blokery układu renina-angiotensyna-aldosteron: U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek lub frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% należy rozpocząć leczenie inhibitorami ACEI, o ile nie ma przeciwwskazań.ACEI blokują przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (czynnik zwężający naczynia). Zahamowanie skurczu naczyń zmniejsza zarówno obciążenie wstępne, jak i następcze lewej komory.2 ACEI mogą być również stosowane u pacjentów z grupy mniejszego ryzyka. Blokery receptora angiotensyny (ARB) mogą być stosowane u pacjentów, którzy nie tolerują ACEI. Leczenie skojarzone ACEI i ARB jest opcją u pacjentów z niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową lewej komory (zmniejszenie kurczliwości lewej komory).5
Beta-blokery: O ile nie ma przeciwwskazań, stosowanie BBs należy rozpoczynać u wszystkich pacjentów, którzy przebyli zawał serca lub ostry zespół wieńcowy.5 BBs zmniejszają zapotrzebowanie na tlen poprzez zmniejszenie częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego, kurczliwości mięśnia sercowego i obciążenia następczego lewej komory.1,2 Środki te poprawiają również tolerancję wysiłku u osób z dławicą wysiłkową. BB zmniejszają liczbę cichych epizodów niedokrwienia i wczesnego porannego niedokrwienia oraz poprawiają śmiertelność po zawale serca skuteczniej niż azotany i leki blokujące kanały wapniowe (CCB).1 U pacjentów z prawidłową czynnością lewej komory leczenie BB powinno być kontynuowane przez 3 lata. U pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤40%) należy rozpocząć terapię BB karwedilolem, metoprololem lub bisoprololem, a długotrwałe leczenie BB można rozważyć u każdego pacjenta z chorobą wieńcową lub inną chorobą naczyniową.5
Należy stosować BB o działaniu beta1-selektywnym, pamiętając, że w dużych dawkach tracą one swoją selektywność. Należą do nichemetoprolol, atenolol, bisoprolol i nebiwolol.6 Dodatkową ochronę zapewniają BBs trzeciej generacji. Karwedilol powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych poprzez blokadę receptora alfa1-adrenergicznego i jest dobrą opcją dla pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Nebiwolol ma większą selektywność w stosunku do receptora beta1 niż bisoprolol, metoprolol i karwedilol. Nebiwolol wywołuje również rozszerzenie naczyń obwodowych poprzez stymulację uwalniania NO. Mechanizm, dzięki któremu to się dzieje, jest prawdopodobnie poprzez stymulację receptora beta3. Wykazano, że takie połączenie blokady receptora beta1 i stymulacji receptora beta3 zwiększa wrażliwość na insulinę, podczas gdy inne BBs upośledzają wrażliwość na insulinę.6Nebiwolol jest obecnie wskazany wyłącznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i nie był badany u pacjentów z dławicą piersiową lub u pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał serca.7
Blokery kanału wapniowego: CCB zmniejszają zapotrzebowanie na tlen poprzez obniżenie ciśnienia tętniczego, kurczliwości i obciążenia następczego.2 Odbywa się to poprzez rozszerzenie naczyń tętniczych i wieńcowych.1 Dobrymi kandydatami do stosowania CCB są osoby, które nie tolerują BB i ci, którzy mają zmienną dławicę piersiową lub chorobę naczyń obwodowych.1,2 CCB powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z niewydolnością serca.2 Następnie dihydropirydynowe CCB – diltiazem i werapamil – mogą być stosowane jako terapia pierwszego rzutu, gdy BB są przeciwwskazane. CCB mogą być również dodane do schematu BB, gdy odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca.5
Nitraty: Nitraty mogą być stosowane zarówno w ostrych atakach, jak i w profilaktyce.1 Zmniejszają one zapotrzebowanie na tlen poprzez rozszerzenie naczyń i zmniejszenie obciążenia wstępnego lewej komory.2SLNTG zapewnia ulgę objawową u około 75% pacjentów w ciągu 3 minut. Dawka wynosi 0,3 lub 0,4 mg. Podczas przyjmowania SLNTG pacjent powinien siedzieć. Jeśli po 5 minutach nie nastąpi ulga, dawkę należy powtórzyć, maksymalnie do trzech tabletek. Jeśli po 15 minutach pacjent nadal odczuwa ból, powinien niezwłocznie zwrócić się o pomoc lekarską. SLNTG może być również stosowany profilaktycznie, gdy pacjent spodziewa się wystąpienia objawów przy wysiłku. Pacjent powinien zażyć go na 5 do 10 minut przed aktywnością, a jego działanie trwa około 30 do 40 minut. Działania niepożądane SLNTG obejmują hipotensję zewnątrzoponową, bóle głowy, zaczerwienienie, odruchową tachykardię i sporadycznie nudności. Pacjenta należy poinformować o konieczności przechowywania tabletek podjęzykowych w oryginalnym opakowaniu w celu zachowania siły działania oraz o konieczności ich wymiany po 6-12 miesiącach.5
Ponieważ okres półtrwania nitrogliceryny wynosi od 1 do 5 minut, w profilaktyce konieczne jest stosowanie preparatów o przedłużonym uwalnianiu.1 Te dłużej działające preparaty mogą również zwiększać tolerancję wysiłku fizycznego.2Podtrzymane uwalnianie azotanów jest dobre dla pacjentów, u których dławica piersiowa charakteryzuje się skurczem naczyń. Zwykle podaje się je wraz z BB, gdy monoterapia jest niewystarczająca. Mogą również stanowić opcję, jeśli pacjent nie toleruje BB.1 Ponieważ tolerancja rozwija się przy długotrwałym stosowaniu azotanów, pacjenci powinni mieć 8- do 12-godzinny okres wolny od azotanów co 24 godziny.2
Ranolazine: Ranolinazyna została zatwierdzona w styczniu 2006 roku do leczenia przewlekłej dławicy piersiowej. Aktualne wytyczne zalecają terapię ranolazyną zamiast BB, gdy BB jest przeciwwskazany lub nie jest tolerowany. Ranolazyna może być również dodana do BB, gdy monoterapia BB jest niewystarczająca.5 Ranolinazyna nie obniża ciśnienia krwi ani częstości akcji serca; hamuje późny prąd sodowy, zmniejszając w ten sposób wewnątrzkomórkową akumulację sodu i wapnia.8
Istnieją dwie fazy napływu sodu podczas komorowego potencjału czynnościowego – silniejsza faza, która trwa tylko kilka milisekund i słabsza faza, która trwa setki milisekund.Ta końcowa słaba faza nazywana jest późnym prądem sodowym. Mimo że przepływ sodu w późnym prądzie sodowym jest bardzo słaby – zaledwie 1% do 2% wczesnej fazy, ponieważ trwa on 50 do 100 razy dłużej – całkowity napływ sodu w obu fazach jest prawie równy. Poprzez zmniejszenie prądu sodowego późnego, w przybliżeniu połowa całkowitego obciążenia sodem jest zmniejszona.9
Większy napływ sodu powoduje przeciążenie wewnątrzkomórkowe wapnia z powodu zwiększonego napływu wapnia poprzez wymianę sodowo-wapniową. Angina jest często związana ze wzrostem wewnątrzkomórkowego sodu, co powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia. Przeciążenie komórek mięśnia sercowego wapniem wiąże się ze zwiększeniem zapotrzebowania na tlen i niestabilnością elektryczną.10 Ostatecznie może dojść do uszkodzenia komórek mięśnia sercowego i ich śmierci.1 Hamując późny prąd sodowy, ranolazyna zwiększa dopływ tlenu i zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.2 Ranolazyna wiąże się również z niewielkim zmniejszeniem stężenia A1C, jednak nie należy jej traktować jako leku na cukrzycę.8
Ranolazyna powinna być stosowana jako lek drugiego rzutu w leczeniu dławicy piersiowej, gdy inne leki są niewystarczające.1Bo ranolazyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A, nie należy jej podawać z silnymi inhibitorami CYP3A (np, ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir lub nelfinawir) lub induktorami (np. ryfampina, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca). Ranolazyna jest również przeciwwskazana u pacjentów z marskością wątroby. Podczas stosowania ranolazyny może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Do częstych działań niepożądanych należą zawroty głowy, bóle głowy, nudności i zaparcia.8
PODSUMOWANIE
SAP wynika z zaburzenia równowagi między podażą tlenu a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen. SLNTG stosuje się w przypadku ostrych ataków lub w profilaktyce spodziewanych objawów wysiłkowych. Ważne informacje obejmują właściwe stosowanie SLNTG (np. zachowanie pozycji siedzącej w trakcie i bezpośrednio po zażyciu), konieczność przechowywania go w oryginalnym opakowaniu oraz potrzebę zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli po zażyciu trzech tabletek w ciągu 15 minut nie nastąpi złagodzenie objawów.
Farmaceuta powinien udzielić pacjentom porady dotyczącej stosowania leków profilaktycznych. Pacjenci powinni być ostrzeżeni, że te leki nie zatrzymują ostrego ataku i powinni mieć SLNTG przy sobie przez cały czas. Wymiana SLNTG co 6 do 12 miesięcy ma kluczowe znaczenie, a przestrzeganie zaleceń przez pacjenta powinno być monitorowane. Pacjentów należy edukować w zakresie modyfikowalnych czynników ryzyka, w tym zaprzestania palenia tytoniu, zwiększenia aktywności fizycznej oraz znaczenia leczenia nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy. Farmaceuta powinien również zalecać wszystkim pacjentom z SAP coroczne szczepienia przeciwko grypie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi ACCF/AHA.5
1. Talbert RL. Rozdział 23. Ischemic heart disease. In: Talbert RL, DiPiro JT, Matzke GR, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011.
2. Kaski J, Arrebola-Moreno A, Dungu J. Treatment strategies for chronic stable angina. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:2833-2844.
3. Campeau L. Grading of angina pectoris . Circulation. 1976;54:522-523.
4. Emond M, Mock MB, Davis KB, et al. Long-term survivalof medically treated patients in the Coronary Artery Surgery Study(CASS) registry. Circulation. 1994;90:2645-2657.
5. Fihn S, Gardin J, Abrams J, et al. 2012ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis andmanagement of patients with stable ischemic heart disease: a report ofthe American College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines, and the American College ofPhysicians, American Association for Thoracic Surgery, PreventiveCardiovascular Nurses Association, Society for CardiovascularAngiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2012;126:e354-e471.
6. Kamp O, Metra M, Bugatti S, et al. Nebivolol:hemodynamic effects and clinical significance of combined beta-blockadeand nitric oxide release. Drugs. 2010;70:41-56.
7. Bystolic (nebiwolol) ulotka dołączona do opakowania. St. Louis, MO: Forest Pharmaceuticals, Inc; czerwiec 2011.
8. Ranexa (ranolazyna) ulotka dołączona do opakowania. Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc; grudzień 2011.
9. Noble D, Noble P. Late sodium current in thepathophysiology of cardiovascular disease: consequences ofsodium-calcium overload. Heart. 2006;92(suppl 4):iv1-iv5.
10. Belardinelli L, Shryock J, Fraser H. Inhibition of thelate sodium current as a potential cardioprotective principle: effectsof the late sodium inhibitor ranolazine. Heart. 2006;92(suppl 4):iv6-iv14.