Intrarater reliability
Współczynnik korelacji intrarateralnej dla dwóch ocen wahał się od wartości doskonałych (r = 0.99; 95% CI, 0.99, 1) do wartości umiarkowanych (r = 0.51; 95% CI, 0.27, 0.70). U pozostałych dwóch oceniających wartości r wynosiły odpowiednio 0,71 (95 % CI, 0,53, 0,83) i 0,97 (95 % CI, 0,95, 0,99). Średni współczynnik korelacji wewnątrzklasowej wynosił 0,79 (95% CI, 0,62, 1,00), reprezentując doskonałą wartość .
Interrater reliability
Współczynnik korelacji międzyklasowej wynosił 0,67 (95% CI, 0,57, 1.00), uwzględniając wartości wszystkich czterech oceniających, co stanowi dobrą wartość (ryc. 2).
Ważność
Zgodność pomiędzy zdalną wizualną oceną reepitelializacji a bezpośrednią kliniczną oceną reepitelializacji w czasie badania była zadowalająca. Korelacja między oceną dokonaną przez oceniającego a oceną kliniczną była dobra, przy współczynnikach korelacji wynoszących odpowiednio 0,67, 0,60, 0,52 i 0,76 dla czterech oceniających. Wykresy wykazały ogólną różnicę około 1 dodatkowego dnia przez trzech z czterech oceniających (P = 0,21, 0,24, 0,31 i 0,90, odpowiednio) (ryc. 3). Ponadto, zidentyfikowaliśmy tendencję do niedoszacowania czasu do epitelializacji w przypadku ran, które wykazywały szybszą reepitelializację kliniczną, jak również tendencję do przeszacowania w przypadku późnej lub przedłużonej reepitelializacji. Model regresji wykazał zależność różnicy między oceną oceniającego a oceną kliniczną od oceny klinicznej (P = 0,008).
Plany Blinda-Altmana porównujące kliniczną ocenę chirurgiczną czasu do zamknięcia rany i zdalną analizę zdjęć przez zaślepionych obserwatorów
Głównym celem w opiece nad pacjentami z ranami skórnymi jest uzyskanie reepitelializacji. Znaczenie kliniczne terminowego zamknięcia rany jest nie do przecenienia, szczególnie jeśli weźmie się pod uwagę pacjentów z rozległymi ranami oparzeniowymi. Zwiększenie lub poprawa wskaźnika epitelializacji może prowadzić do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności. Różnorodne opatrunki i maści na rany zostały zaprojektowane w celu poprawy gojenia się ran o częściowej grubości.
Punktem końcowym skuteczności w większości badań związanych z ranami jest ogólnie uważane za poprawę gojenia się rany, jednak poprawa gojenia się rany obejmuje szereg różnych parametrów klinicznych. Lepsze gojenie się rany można ocenić na podstawie częstości występowania całkowitego zamknięcia rany, przyspieszonego zamknięcia rany, ułatwienia chirurgicznego zamknięcia rany oraz długoterminowej jakości powstałego gojenia, czy to pod względem formy, funkcji czy tworzenia się blizn. W przypadku badań klinicznych III fazy wystarczające jest tylko całkowite zamknięcie rany. Wskaźnik 95 % reepitelializacji jest używany i ogólnie akceptowany jako wskaźnik całkowitego zamknięcia rany w większości badań związanych z klinicznym gojeniem się ran. Nowo nabłonkowane rany są dość kruche, szczególnie na wczesnym etapie. Dobrze udokumentowane jest, że nawet minimalny zabieg może prowadzić do powstawania małych ran nawrotowych. Dojrzewanie błony podstawnej i stabilne zakotwiczenie nowo powstałego nabłonka może trwać do 1 miesiąca lub dłużej, w zależności od głębokości i rozległości rany, wieku pacjenta, charakteru urazu i chorób współistniejących, a także innych czynników. Doprowadziło to do ogólnie przyjętego zalecenia, aby obserwować uczestników badania przez okres co najmniej 3 miesięcy po zamknięciu rany.
W dziedzinie leczenia ran, badania kliniczne nie zawsze są możliwe do przeprowadzenia przy zastosowaniu podwójnie ślepej próby, powszechnie uważanej za złoty standard w badaniach klinicznych. Ponadto, charakterystyka leków i urządzeń stosowanych miejscowo może sprawić, że będą one niedostępne dla projektu badania z podwójnie ślepą próbą. Przyczyny złożoności lub wręcz niemożności zaślepienia klinicystów oceniających w badaniach nad gojeniem się ran są szerokie. Ból podczas zmiany opatrunku, zachowanie aseptycznych warunków podczas zmiany opatrunku lub brak personelu są przykładami ograniczeń w zaślepieniu zespołu oceniającego. Niemniej jednak, wysokiej jakości projekty randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych mogą być osiągnięte w opiece nad ranami przy użyciu otwartego projektu badania. Wymaga to bezpiecznej procedury randomizacji, która zapewnia, że schemat leczenia może być przypisany tylko po wybraniu badanego obszaru rany pacjenta, a dla pierwszorzędowego punktu końcowego zwykle zaleca się zaślepioną ocenę opartą na fotografii. Obecne badanie dostarcza dowodów na to, że w celu zapewnienia obiektywnej analizy można skutecznie wykorzystać projekt badania z zaślepieniem oceny opartej na fotografii przez zewnętrznych recenzentów. Należy zauważyć, że typy ran badane w tym badaniu odzwierciedlają standardowe typy ran in vivo, a przyszłe badania mogą być uzasadnione w odniesieniu do innych typów ran, takich jak rany powstałe w wyniku urazu, napromieniowania i nowotworu złośliwego. Ogólnie przyjmuje się, że głównym celem większości badań klinicznych jest zapewnienie obiektywnej, bezstronnej oceny parametrów badania, w szczególności pierwszorzędowego punktu końcowego. Wątpliwe jest, czy subiektywna ocena kliniczna rany zostanie zaakceptowana jako ocena pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniach otwartych. Wykazano, że wspomagana komputerowo ocena fotograficzna jest mniej wiarygodna niż ocena fotograficzna dokonywana przez eksperta, co opisali Middelkoop i współpracownicy oraz Durani i wsp. W związku z tym opowiadamy się za tym, że ocena fotograficzna dokonywana przez ekspertów w danej dziedzinie nadal stanowi najlepszą dostępną metodę badania zaślepionej oceny postępu gojenia się rany. W tym badaniu, projekt protokołu leczenia wyznaczał miejsca leczenia rany na pół, z identycznymi ustawieniami fotograficznymi stosowanymi w obu grupach: kontrolnej i verum. W kolejnej próbie III fazy z użyciem kamery do ran z lustrzaną stroną, ustawienia kamery, obiektywu i lampy błyskowej były podobnie znormalizowane do jednolitych ustawień we wszystkich uczestniczących ośrodkach.
Należy zauważyć, że liczba i jakość zewnętrznych recenzentów ma prawdopodobnie krytyczne znaczenie. Wykazano, że doświadczenie obserwatora spowodowało wzrost wiarygodności. Doświadczenie zostało zdefiniowane przez autorów jako doświadczenie w opiece nad ranami, szczególnie w opiece nad oparzeniami, większe niż 10 lat. W naszym badaniu byliśmy w stanie wykazać, że czterech zewnętrznych recenzentów o różnym doświadczeniu klinicznym zapewnia wystarczającą wiarygodność, co zostało wykazane przez wiarygodność międzyklasową. Ocena rany i stopnia epitelializacji tylko na podstawie zdjęcia jest wyraźnie trudniejsza niż praktyka kliniczna, ponieważ może brakować informacji dotyczących kilku istotnych czynników, takich jak wygląd usuniętego opatrunku czy zapach rany. Ponadto należy pamiętać, że pojedyncze zdjęcie przedstawia tylko jeden dwuwymiarowy widok rany. Z klinicznego punktu widzenia, rany są często oglądane pod wieloma kątami w celu jak najlepszej oceny stanu rany. Interesujące jest, że Bloemen i wsp. zalecili, aby ocenę rany przeprowadzał tylko jeden doświadczony obserwator, chociaż współczynnik korelacji wewnątrzklasowej dla wiarygodności międzyosobniczej wynosił 0,66 dla parametru pobranie przeszczepu i 0,56 dla epitelializacji przeszczepionej skóry. Autorzy przyznali jednak, że wiarygodność wzrasta przy udziale drugiego obserwatora. W kolejnych otwartych badaniach klinicznych III fazy dotyczących gojenia się ran (numery EU Clinical Trials Register EudraCT 2012-000777-23 i 2012-003390-26) wykorzystaliśmy trzech obserwatorów i stwierdziliśmy doskonały współczynnik korelacji wewnątrzklasowej dla wiarygodności międzyosobniczej (obserwacje niepublikowane).
Obiektywny pomiar epitelializacji ran pozostaje wyzwaniem zarówno dla klinicystów, jak i badaczy. Do oceny epitelializacji stosowano wiele różnych środków technicznych. Obejmują one pomiar transepidermalnej utraty wody i impedancji elektrycznej rany. Niestety, większość z tych urządzeń może być używana do oceny tylko jednego punktu w danym czasie, ponieważ średnica otworu jest mała (<1 cm). Nieinwazyjne udoskonalenia techniczne, takie jak zastosowanie barwników fluorescencyjnych, mogą pewnego dnia zostać wykorzystane klinicznie do różnicowania pomiędzy otwartą raną a nowym nabłonkiem w ranach o wystarczającej wielkości, co byłoby metodologią naśladującą okulistyczną ocenę owrzodzenia rogówki i gojenia. Ocena całej rany o klinicznie istotnym rozmiarze nie jest możliwa, co pozwala na stronniczość w ocenie sekcji miejsca. Ta nieodłączna stronniczość podobnie komplikuje ogólnie przyjęty złoty standard obiektywnego pomiaru reepitelializacji – histologię. Singer i wsp. podali, że zgodność pomiędzy kliniczną i histologiczną oceną reepitelializacji badanej w modelu świńskiej rany oparzeniowej o częściowej grubości była słaba. Jednopunktowa analiza miejsca rany nie może być generalnie uznana za akceptowalną w badaniach klinicznych. W celu uzyskania mniej stronniczej oceny gojenia się rany, często zaleca się wykonanie wielu biopsji. Należy jednak pamiętać, że te dodatkowe próbki z miejsca rany pobrane w różnych punktach czasowych muszą w pewnym stopniu zaburzać ogólny proces gojenia się rany. Problem, czy pacjenci wyrażą zgodę na udział w badaniu z wieloma sekwencyjnymi biopsjami, dodatkowo komplikuje jego zastosowanie kliniczne. Należy jednak zauważyć, że ocena kliniczna użyta do porównania linii podstawowej w obecnym badaniu ma największe znaczenie praktyczne, ponieważ odzwierciedla bezpośrednią konsekwencję dla decyzji dotyczących leczenia (opatrunek na ranie odnowiony lub już niewymagany).
Ciekawe było zauważenie, że zdalna ocena fotograficzna niedoszacowała reepitelializacji rany w porównaniu z obserwacją kliniczną (różnica dodatnia). Fakt ten nie będzie miał wpływu na wartość badań klinicznych, ponieważ zdalna ocena zamknięcia rany dobrze koreluje z bezpośrednią oceną kliniczną dokonywaną przez lekarza. Bloemen i wsp. przedstawili wyniki podobne do naszych w odniesieniu do ran w miejscu dawczym. Stwierdzili oni silną korelację pomiędzy oceną kliniczną a cyfrową analizą obrazu reepitelializacji w ranach po przeszczepie skóry o rozdwojonej grubości. Jak wspomniano powyżej, zdjęcia są obecnie jedynie dwuwymiarowe i wykonywane z jednej perspektywy, podczas gdy w praktyce klinicznej więcej widoków pod różnymi kątami dostarcza więcej informacji.
.