PMC

Dyskusja

Przyczyny powstawania raka ślinianki nie zostały ustalone. Zasugerowano kilka czynników etiologicznych, w tym promieniowanie jonizujące we wszystkich nowotworach ślinianek 13 oraz rodzinną predyspozycję do raka ślinianki przyusznej 14. Dowód przyczyny i skutku pozostaje jednak nie ustalony w tych postulowanych związkach, a etiologia większości nowotworów ślinianek nie może być określona. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania złośliwych drugich nowotworów pierwotnych wywodzących się z nabłonka gruczołowego u chorych z pierwotnym guzem ślinianki. Warto podkreślić, że u naszych chorych nie doszło do rozwoju drugich pierwotnych nowotworów w płucach, co jest typowym zjawiskiem w śluzowych nowotworach głowy i szyi 15-18. U 5/50 (10%) naszych chorych z pierwotnym nowotworem złośliwym ślinianki przyusznej (z wyłączeniem chłoniaków) odnotowano dodatni wywiad rodzinny w kierunku raka żołądka, który stanowi zwykle 1,5% wszystkich nowotworów złośliwych w populacji ogólnej krajów zachodnich 19. Wydaje się, że jest to dość uderzająca obserwacja, która wymaga dalszych badań w celu potwierdzenia i może wskazywać na wspólne czynniki predysponujące do zachorowania na raka ślinianki i żołądka. W naszej serii nowotwory złośliwe ślinianek mogły nie wystąpić wśród krewnych pacjentów, ponieważ rak ślinianki jest w sumie znacznie rzadszy niż rak żołądka, nawet u osób podatnych na zachorowanie; z drugiej strony, rodzinna predyspozycja do raka żołądka jest od dawna postulowana 20 21.

Histologia pierwotnych nowotworów ślinianek jest bardzo zróżnicowana. Jeśli z jednej strony łagodne histotypy nie są tak liczne, a zagadnienia histopatologiczne mniej pilne, to z drugiej strony rozpoznanie histologiczne zmian złośliwych jest punktem krytycznym. Pierwotne złośliwe histotypy gruczołów ślinowych dzieli się klasycznie na wysoko- i niskostopniowe, głównie na podstawie kryterium agresywności klinicznej. Niektóre histotypy (takie jak rak śluzowo-naskórkowy) mogą być zarówno wysokiego, jak i niskiego stopnia, podczas gdy dla innych stopień jest zawsze taki sam (rak gruczołowo-torbielowaty jest zawsze uważany za wysoki stopień). W serii opisanej przez Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24, 6 stosunkowo częstych histotypów stanowiło ponad 95% złośliwych guzów ślinianek. Pozostałe 5% pierwotnych nowotworów złośliwych ślinianek można zaliczyć do co najmniej 10 innych nabłonkowych i kilku mezenchymalnych, rzadko występujących histotypów. Biorąc pod uwagę ogólnie niską częstość występowania nowotworów ślinianek, każdy z tych histotypów jest bardzo rzadki i może sprawiać trudności diagnostyczne histopatologowi, którego doświadczenie w tej specyficznej dziedzinie jest często ograniczone. Rozkład poszczególnych histotypów spotykanych w prezentowanej serii wykazuje wyraźne różnice w częstości występowania w porównaniu z dużą serią MSKCC, jak również z danymi podawanymi w piśmiennictwie. Różnice te mogą być pochodzenia epidemiologicznego, ale mogą być również związane z odczytami różnych histopatologów; kilka aspektów, takich jak wspomniane wyżej trudności diagnostyczne i nieoczekiwane rokowanie SCC w naszej serii, które było gorsze niż w przypadku raka gruczołowo-torbielowatego, skłoniło nas do wysunięcia hipotezy, że subiektywność badań histopatologicznych odegrała podstawową rolę. Z tego powodu, po utworzeniu w naszym Instytucie w 2005 r. „Multidyscyplinarnej Rady ds. Nowotworów Głowy i Szyi”, zaczęliśmy przekazywać wszystkie nasze próbki (zarówno z gruczołów ślinowych, jak i z innych miejsc w obrębie głowy i szyi) temu samemu histopatologowi, który jest zainteresowany badanym stanem patologicznym, a ponadto, będąc zaangażowanym w naszą grupę, szybko zdobywa doświadczenie. Prawidłowe rozpoznanie histopatologiczne ma fundamentalne znaczenie i często jest czynnikiem ograniczającym w praktyce klinicznej, zarówno jeśli chodzi o najlepsze postępowanie, jak i ocenę wyników leczenia.

Ślinianka przyuszna jest jedynym gruczołem ślinowym, w którym występują węzły chłonne śródpiersiowe (5 do 7) mogące gromadzić komórki przerzutowe; węzły te w obrębie substancji gruczołu nie są łatwo wyczuwalne palpacyjnie i stają się widoczne dopiero w powiększeniu. Odróżnienie ich od pierwotnych guzów ślinianki przyusznej za pomocą badania palpacyjnego lub obrazowego może być trudne. Masy o agresywnym wzroście mogą być więc wtórne, najczęściej w wyniku przerzutów węzłowych z raków płaskonabłonkowych skóry (SCC) i czerniaków 25, lub związane z nowotworami hematologicznymi, a w szczególności z chłoniakami. Opisywano również chłoniaki przyusznicy wywodzące się z rozproszonej tkanki limfatycznej w obrębie gruczołu (chłoniaki pozawęzłowe), zwłaszcza w chorobie Sjögrena 26. Wszystkie te pozawęzłowe nowotwory złośliwe są często poddawane pierwotnemu leczeniu chirurgicznemu, tak jakby były pierwotnie śliniankami, ponieważ ustalenie rozpoznania przed raportem histologicznym próbki chirurgicznej może być niemożliwe, gdy wywiad kliniczny nie jest jasny. Odpowiedni wywiad jest więc podstawą przynajmniej do podejrzenia, że guz ślinianki przyusznej ma charakter wtórny. Przed operacją chirurg musi jednak bezwzględnie ocenić ryzyko złośliwości, ponieważ wpływa ono na rokowanie, a przede wszystkim na stosunek do nerwu twarzowego, którego poświęcenie może być konieczne w przypadku litych nowotworów złośliwych. Podejrzenie złośliwości zmienia więc świadomą zgodę, co pozwala uniknąć kontrowersji prawnych związanych z tzw. niespodziankami histologicznymi. Naszym zdaniem niespodzianki histologiczne powinny być niezwykle rzadkie: złośliwość prawie zawsze można przynajmniej podejrzewać, doświadczyliśmy tylko 4 (ok. 6%) niespodzianek histologicznych, przy braku podejrzenia złośliwości przed operacją, w 2 z tych przypadków niespodzianka była śródoperacyjna, z powodu trudności w wycięciu nerwu (który i tak był zachowany). Uniknięcie niespodzianek jest możliwe dzięki odpowiedniemu wywiadowi, badaniu fizykalnemu, badaniom obrazowym i FNAB. Z wyjątkiem eksploracji chirurgicznej, badanie przedmiotowe pozostaje najważniejszym narzędziem dla doświadczonego diagnosty: twarda masa z umocowaniem jest prawdopodobnie złośliwa; wytyczne NCCN dotyczące postępowania w nowotworach głowy i szyi sugerują pewne kryteria podejrzenia, takie jak masa > 4 cm lub pochodząca z płata głębokiego 8. Pochodzenie z płata głębokiego jest prawdopodobnie rzeczywiście kryterium podejrzenia złośliwości, częstość mas w płacie głębokim, w prezentowanej serii, jest zdecydowanie wyższa w zmianach złośliwych (35%) niż w masach łagodnych (ok. 10%), co potwierdza również inne najnowsze badanie 21. Przy pierwszej klinicznej obserwacji masy ślinianki przyusznej objawy i oznaki, takie jak upośledzenie funkcji nerwów (10-20% złośliwych guzów ślinianki przyusznej) i/lub ból twarzy (10-15%), znacznie zwiększają obawy co do złośliwości 22 27. W naszej serii deficyt twarzy był praktycznie tak częsty jak dane z literatury (19%), podczas gdy ból twarzy jest zdecydowanie bardziej niezwykły (4%). Badania obrazowe pomagają w określeniu wymiarów, miejsca pochodzenia, zajęcia sąsiednich struktur, które mogą być trudne do oceny badaniem fizykalnym (np. przestrzeń przygardłowa). Rola analizy cytologicznej uzyskanej poprzez FNAB w przypadkach z podejrzeniem złośliwości jest nadal dyskutowana i była już badana przez naszą grupę 3;4. Niektórzy Autorzy zarzucają, że nie modyfikuje ona nigdy podejścia klinicznego ze względu na niską czułość (stosunkowo wysoki odsetek wyników fałszywie ujemnych). Nie jest to do końca prawda i, naszym zdaniem, FNAB może być często pomocny:

• gdy jest dodatni, niemal potwierdza podejrzenie złośliwości (wysoka swoistość) i pozwala nie tylko na zaplanowanie zabiegu chirurgicznego i ewentualnie rekonstrukcyjnego na nerwie twarzowym, ale przede wszystkim na uzyskanie odpowiednio świadomej zgody co do postępowania z nerwem twarzowym;

• gdy zabieg operacyjny nie jest wskazany ze względu na cechy nie tylko chorego (zły stan ogólny), ale i guza (choroba rozsiana), ważne może być postawienie rozpoznania metodą FNAB zmiany przyusznej;

• jeśli raport FNAB ujawni lub zasugeruje chłoniaka, droga diagnostyczna i terapeutyczna zmienia się radykalnie i można uniknąć parotidektomii.

Jednakże obecna seria, obejmująca wyłącznie chorych, u których wykonano zabieg operacyjny, nie jest odpowiednim modelem do oceny skuteczności FNAB, którego najbardziej użyteczną rolą jest oferowanie możliwości uniknięcia zabiegu operacyjnego.

Jeśli chodzi o nowotwory złośliwe, w odniesieniu do regionalnych przerzutów do węzłów chłonnych, w dużej serii doniesień z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center u 14% chorych stwierdzono wyczuwalne palpacyjnie przerzuty węzłowe. Ponadto u 24% chorych z nowotworami o wysokim stopniu złośliwości, w porównaniu z zaledwie 2% chorych ze zmianami o niskim stopniu złośliwości. Co więcej, w grupie chorych, u których szyja była klinicznie ujemna, ale poddanych elektywnej dysekcji szyi, u 49% chorych z guzami o wysokim stopniu zaawansowania i 7% z guzami o niskim stopniu zaawansowania stwierdzono histologicznie dodatnią szyję 22 28. Na podstawie naszych danych problem przerzutów do szyi wydaje się być mniej istotny: w naszej serii wykonaliśmy profilaktyczną dyssekcję szyi w 13 przypadkach cN0 z jedynie pN+ (7,7%) i nie mieliśmy niepowodzeń w leczeniu z powodu nawrotu regionalnego. Napromienianie szyi w przypadkach wysokiego ryzyka (zgodnie z powyższą definicją i wytycznymi NCCN) wydaje się być wystarczające do uzyskania kontroli regionalnej w większości przypadków raka ślinianki, a u chorych nie poddanych dyssekcji, gdy napromienialiśmy lożę pooperacyjną, wykonywaliśmy profilaktyczne napromienianie również szyi.

Wyniki różnych badań potwierdzają, że kontrola loko-regionalna i przeżycie są zwykle lepsze w przypadku zmian w stadium III /IV i zmian o wysokim stopniu zaawansowania poddanych operacji i radioterapii adiuwantowej niż w przypadku samej operacji 29 30 i jest to potwierdzone również przez międzynarodowe wytyczne 8. Obserwacja ta wydaje się być szczególnie trafna w przypadku nowotworów złośliwych głębokiego płata ślinianki przyusznej, ponieważ są one często otoczone niewielką ilością lub brakiem miąższu gruczołowego; w związku z tym nawet najlepsze techniki chirurgiczne polegają głównie na enukleacji guza z dużym prawdopodobieństwem pozostawienia histologicznej tkanki nowotworowej in situ. Dlatego też radioterapię + chemioterapię stosujemy w przypadkach guzów pośredniego, wysokiego stopnia lub gruczolakowatych, z bliskimi lub dodatnimi marginesami, inwazją neuronalną/perineuronalną, przerzutami do węzłów chłonnych, inwazją limfatyczną/naczyniową, IV stopniem zaawansowania choroby, nowotworami złośliwymi ślinianek głębokich płatów.

Swoiste przeżycie zmniejsza się na wiele lat, zwłaszcza u chorych na raka gruczołowo-torbielowatego i złośliwy guz mieszany, z powodu przerzutów odległych, które stwierdza się u około 20% chorych na nowotwory złośliwe ślinianki przyusznej, głównie o wysokim stopniu złośliwości, i które są predyktorem złego rokowania 22. W szczególności cechę tę wykazywało 40% chorych na raka gruczołowo-torbielowatego i 26-32% na złośliwe guzy mieszane 9 10. We wszystkich tych zmianach miejscem przerzutów odległych jest najczęściej płuco (płuca). W naszej serii przerzuty do płuc wystąpiły u 10% chorych z nowotworami złośliwymi wywodzącymi się z tkanki ślinowej, a przerzuty odległe są przyczyną niepowodzeń równie częstą jak wznowa miejscowa. Niemniej jednak, przerzuty odległe nie zawsze muszą być ostatecznością i dlatego nie muszą wykluczać leczenia choroby pierwotnej, zwłaszcza w przypadku raka gruczołowo-torbielowatego. W naszej serii 3 chorych żyje nadal z przerzutami in situ, a jeden z nich, z rakiem gruczołowo-torbielowatym, żyje 2 lata po rozpoznaniu wznowy płucnej. Warto podkreślić, że w prezentowanej serii żaden z chorych nie miał rozpoznanych przerzutów odległych w chwili wykonywania parotidektomii.

Ogółem rokowanie w przypadku raka ślinianki przyusznej jest lepsze niż w przypadku zmian w obrębie gruczołów podżuchwowych: 50-81% 5-letnich przeżyć notuje się dla tych pierwszych i 30-50% dla tych drugich 22. W prezentowanej serii 5-letnie przeżycie całkowite i 5-letnie przeżycie specyficzne dla choroby wynosiło odpowiednio 72% i 89% u chorych na pierwotnego raka ślinianki przyusznej. Kilka wcześniejszych badań wykazało, że zaawansowane stadium, wyższy stopień histologiczny i lokalizacja podżuchwowa były czynnikami prognostycznymi gorszego wyniku, a ponadto różnice w cechach histologicznych wpływały na historię naturalną 9 14 23 31-34. W naszej serii nie zawsze ocena stopnia zaawansowania była dokonywana przez histopatologów i nie wykazano, aby histotyp miał istotny wpływ na rokowanie, prawdopodobnie również z powodu wszystkich wyżej wymienionych trudności diagnostyki histopatologicznej i braku w badanych latach dedykowanego histopatologa w naszym Instytucie. Zajęcie nerwu VII i dodatnie/ścisłe marginesy w próbce histologicznej są jedynymi parametrami klinicznymi, w momencie rozpoznania, związanymi z istotnymi różnicami w przeżyciu w naszej serii. W szczególności, zajęcie kliniczne nerwu VII w momencie rozpoznania jest najbardziej znaczącym markerem prognostycznym (ryc. 4, p = 0,006 przy Log-Rank), co jest zgodne z większością danych w literaturze 35 36.

Znaczenie dodatnich/zamkniętych marginesów może sugerować rozszerzenie wskazań do poświęcenia nerwu, ponieważ próba zachowania nerwu czasami prowadzi do pozostawienia przez chirurga mikroskopowej (lub nawet makroskopowej) choroby. Niemniej jednak taka „destrukcyjna” postawa z liberalną resekcją nerwu twarzowego (i innych ważnych struktur) nie dominuje już w filozofii chirurgicznej. Zamiast tego, poleganie chirurga na pooperacyjnej radioterapii w celu opanowania choroby histologicznej i prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów odległych sprawiają, że wielu chirurgów niechętnie poświęca funkcjonujący nerw twarzowy również w przypadku wyraźnego złośliwego nowotworu, który jest trudny do wycięcia. Przy głębszej analizie naszych wyników dochodzimy do wniosku, że podzielamy tę formę minimalizmu chirurgicznego, która w ostatnich latach zyskuje coraz większą aprobatę. W rzeczywistości poświęcenie nerwu twarzowego w naszej serii wiąże się z mniej korzystnym przeżyciem, nawet jeśli nie jest to istotne statystycznie, ponieważ najistotniejszy parametr rokowniczy w naszej serii, kliniczne zajęcie nerwu VII, zawsze wymagało resekcji tej struktury, co wyraźnie nie przyczyniało się do poprawy rokowania.

Obecnie największe problemy z wycięciem nerwu, zwłaszcza biorąc pod uwagę łagodną histologię, napotyka się w wieloguzkowych nawrotach gruczolaków pleomorficznych, w omawianej serii, podobnie jak w innych w piśmiennictwie 6 37 38. W rzeczywistości częstość występowania trwałej dysfunkcji twarzy jest wyraźnie wyższa w przypadkach nawrotów gruczolaków pleomorficznych (8,3%) niż w przypadkach operacji z zachowaniem nerwów z powodu nowotworu złośliwego (3,7%). Naszym zdaniem, w tych przypadkach najlepszą obroną dla chirurga jest odpowiednia świadoma zgoda pacjenta, który musi być poinformowany o konkretnej możliwości wystąpienia porażenia twarzoczaszki po operacji z powodu łagodnej choroby. Zdarzenie to jest głównym argumentem przemawiającym za rozległą operacją (przynajmniej powierzchowną parotidektomią) w gruczolakach pleomorficznych. Z drugiej strony, nie wierzymy w przydatność napromieniania w tych przypadkach, ponieważ może ono jeszcze bardziej skomplikować kolejne operacje, bez istotnych danych dotyczących skuteczności klinicznej 37 39.

Większość naszych pacjentów operowanych z powodu nowotworu złośliwego z dodatnimi marginesami przeszła całkowitą parotidektomię z poświęceniem nerwów, co nie jest zatem rozwiązaniem problemu marginesów. W rzeczywistości, jeśli dostępne są dane z raportu histopatologicznego, dodatnie marginesy znajdowały się zwykle poza ślinianką, z powodu zajęcia innych struktur, więc prawdopodobnie uzasadnione jest bardziej agresywne podejście do struktur pozagruczołowych, być może uciekając się częściej do technik rekonstrukcyjnych.

Według naszej opinii, kliniczna dysfunkcja nerwów i rozległość pozagruczołowa, często niezwiązana z guzami o dużych rozmiarach, w naszym doświadczeniu (Ryc.

.