Herpeswirusy i AD
Itzhaki i współpracownicy po raz pierwszy zidentyfikowali zakażenie mózgu wirusem HSV1 jako czynnik ryzyka dla AD . Wysoki odsetek zdrowych poznawczo osób starszych i pacjentów z chorobą Alzheimera ma DNA HSV1 w tkance mózgowej po śmierci. Specyficzna dla HSV1 zdolność neutralizująca surowic chorych na AD jest zmniejszona nawet w obecności dużej ilości immunoglobuliny G3 (IgG3). Ponieważ IgG3 odgrywa kluczową rolę w przeciwdziałaniu zdolności HSV1 do unikania odpowiedzi immunologicznej, dane te wzmacniają hipotezę o patogenetycznej roli HSV1 w AD. Znaczenie infekcji mózgu HSV1 dla rozwoju AD jest wspierane przez badania na myszach transgenicznych z apolipoproteiną E (APOE)-ε4, które wykazują wyraźne zmiany behawioralne i patologiczne u zwierząt zakażonych HSV1. Powtarzające się reaktywacje wirusa wywoływały postępującą akumulację biomarkerów molekularnych choroby w neocortex i hipokampie oraz korelowały z rosnącymi deficytami poznawczymi, stając się nieodwracalne po siedmiu cyklach reaktywacji. HSV1 znacząco przyspieszał tworzenie amyloidu Aβ42 w porównaniu z supernatantem niezakażonych komórek i katalizował agregację Aβ42, głównego składnika blaszek amyloidowych w AD, in vitro i w modelach zwierzęcych. Wykazano, że infekcja HSV1 in vitro wpływa na przetwarzanie i dystrybucję APP (amyloid precursor protein), prekursora neurotoksycznego Aβ, poprzez wiele mechanizmów. Wykazano, że nawet najwcześniejsze wydarzenie w zakażeniu HSV1, wiązanie wirusa z błonami neuronów, zwiększa fosforylację APP i akumulację Aβ. Podczas gdy charakterystyczna agregacja białek AD wydaje się pośrednio wynikać z mechanizmów ułatwiających wnikanie i transport wirusa, HSV1 również bezpośrednio hamuje przetwarzanie autofagiczne poprzez działanie białka wirusowego ICP34.5 (infected cell protein 34.5) poprzez wiązanie Beclin-1, białka krytycznego w inicjacji autofagii. Ostatnio w retrospektywnym badaniu kohortowym badano związek między zakażeniami HSV a demencją oraz wpływ leków przeciwherpetycznych na to ryzyko. Autorzy włączyli do badania łącznie 33 448 osób. Analiza wykazała, że iloraz zagrożeń dla rozwoju otępienia w kohorcie zakażonej HSV w stosunku do kohorty bez zakażenia HSV wynosił 2,564. Zmniejszenie ryzyka rozwoju demencji u pacjentów zakażonych HSV stwierdzono po zastosowaniu leczenia lekami przeciwherpetycznymi (HR: 0,092). Pomysł ten jest testowany w badaniu II fazy, które obecnie ocenia, czy codzienne przyjmowanie walacyklowiru spowalnia spadek zdolności poznawczych u 130 osób z łagodną postacią choroby Alzheimera, u których stwierdzono obecność HSV1 lub 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
Jedno z ostatnich badań wskazujących na udział herpeswirusa w patogenezie późnej demencji wzbudziło duże zainteresowanie w badaniach nad chorobą Alzheimera. Badanie przeprowadzone przez Readhead i współpracowników wykorzystało strategię obliczeniową określającą, że poziomy RNA HHV6A i ludzkiego herpeswirusa 7 (HHV7) oraz ilość DNA HHV6A były zwiększone w wielu regionach mózgu w próbkach tkanki pośmiertnej od pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z kontrolami i że wzrost ten korelował z blaszką amyloidową, gęstością plątaniny neurofibrylarnej i klinicznymi ocenami demencji. Względne ryzyko wystąpienia genów modulujących ekspresję regulatorów przetwarzania białek prekursorowych Aβ korelowało z liczebnością wirusa. Należy zauważyć, że obserwacje te nie wykryły związku z infekcją HSV1, czynnikiem ryzyka AD, jak wykazała wczesna praca Itzhaki i współpracowników . Podobnie nie wykryto obecności wirusa Epsteina-Barr (EBV), co kontrastuje z wynikami Lin i współpracowników, którzy analizowali DNA wyizolowane z leukocytów krwi obwodowej i próbek mózgu pacjentów z AD. Stwierdzono obecność DNA HSV1, EBV i HHV6, ale nie cytomegalowirusa (CMV). Co ciekawe, HHV6 znaleziono w 70% mózgów chorych na AD w porównaniu z 40% mózgów kontrolnych, podczas gdy HSV1 znaleziono na wysokim poziomie w obu. Carbone i współpracownicy znaleźli HHV6 w 23% komórek jednojądrzastych krwi obwodowej w porównaniu z 4% w grupie kontrolnej. Warto zauważyć, że w tych pracach zastosowano jedynie zagnieżdżoną PCR do analizy próbek, bez potwierdzenia przy użyciu bardziej powtarzalnych metod o niższym ryzyku zanieczyszczenia carryover.
Jeong i Liu znaleźli pewne kontrowersje w wynikach uzyskanych przez Readhead i współpracowników. W szczególności utrzymywali, że metody ilościowe zastosowane przez Readhead i współpracowników były nieodpowiednie dla skąpych zbiorów danych analizowanego rodzaju. Zauważyli, że niezwykle niskie poziomy ekspresji wirusowego RNA i DNA w próbkach mózgu stanowią problem granic wykrywalności, sugerując, że opublikowane badanie nie dowodzi związku między AD a obciążeniem wirusowym. Podobnie Agostini i współpracownicy nie zaobserwowali związku pomiędzy humoralną odpowiedzią immunologiczną przeciwko HHV6 a AD i amnestycznymi łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (amnestic mild cognitive impairment – aMCI). Westman i współpracownicy stwierdzili istotnie niższą reaktywność HHV6 IgG u osób z AD w porównaniu z kontrolami bez demencji, podczas gdy nie było różnic w poziomach przeciwciał HSV, Varicella zoster virus (VZV) lub CMV między grupami. Analiza komórek jednojądrzastych krwi obwodowej wykazała porównywalny poziom DNA HHV-6 w PBMCs osób z AD i bez demencji. Ostatnio Chorlton zgłosił alternatywną analizę in silico wyników Readheada i współpracowników. Autor wykazał, że zmodyfikowany ViromeScan używany przez Readheada i współpracowników prawdopodobnie znacznie zawyża liczbę wirusowych odczytów i w większości przypadków (28 z 30 próbek o najwyższej liczbie wirusów) identyfikuje wirusowe odczyty, gdy prawdopodobnie nie są one obecne. Symulacja wykazała, że ta alternatywna metoda jest czuła, a metoda Readhead i współpracowników jest wysoce niespecyficzna.
Ostatnio Allnutt i współpracownicy wykorzystali dane sekwencjonowania RNA do poszukiwania wirusowych transkryptów. W tym celu wykorzystali dane uzyskane z dwóch różnych repozytoriów: jedno składające się z 301 pośmiertnych próbek mózgu z Mount Sinai Brain Bank, a drugie z 600 próbek mózgu z Religious Orders Study i Rush Memory and Aging Project. Obie kolekcje zawierały mózgi zarówno pacjentów z chorobą Alzheimera, jak i zdrowych osób z grupy kontrolnej. Używając algorytmu PathSeq, który został zaprojektowany do przebijania się przez duże ilości danych sekwencjonowania człowieka i wybierania sekwencji drobnoustrojów, w tym 118 wirusów, nie wykazali oni żadnej statystycznie istotnej różnicy w ilości HHV6A lub HHV6B RNA pomiędzy chorymi i zdrowymi mózgami w żadnej z dwóch kohort. Na przykład w grupie zakonów religijnych, HHV6A wykryto tylko w jednym ze 173 mózgów z potwierdzoną chorobą Alzheimera i w jednym ze 158 dopasowanych wiekowo kontroli. Badania przesiewowe na inne wirusy, w tym EBV i kilka dodatkowych herpeswirusów, również nie wykazały istotnych różnic między chorymi mózgami i kontrolami. Wyniki potwierdzono również testując 708 zdrowych lub chorych próbek mózgu na obecność wirusowego DNA HHV6A lub HHV6B, z których dokonano ekstrakcji. Nie znaleźli oni żadnej znaczącej różnicy pomiędzy próbkami z AD i kontrolami.