Pelvis (Prostate)
Najczęstszym guzem miednicy leczonym do tej pory za pomocą terapii protonowej jest rak prostaty. Terapia protonowa oferuje stosunkowo prostą opcję planowania leczenia dla radioterapii z eskalacją dawki w tej chorobie. Jedno z pierwszych randomizowanych badań dotyczących eskalacji dawki zostało przeprowadzone z zastosowaniem boostu protonowego. Shipley i współpracownicy przeprowadzili randomizowane badanie z udziałem 202 mężczyzn z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T3-4, N0-2), porównując 75,6 vs 67,2 CGE przy zastosowaniu 50,4 Gy podawanych za pomocą czteropolowych fotonów, a następnie 25,5 CGE za pomocą protonów (pojedyncze pole krocza) lub 16,8 Gy za pomocą fotonów.97 Pacjenci byli leczeni w latach 1982-1992 (wielu z nich w erze przed wprowadzeniem antygenu specyficznego dla prostaty) i nie otrzymywali hormonoterapii. Przy medianie obserwacji wynoszącej 61 miesięcy (zakres: od 3 do 139 miesięcy) nie stwierdzono istotnych różnic w przeżyciu całkowitym, specyficznym dla choroby lub wolnym od nawrotu. Zaobserwowano trend w kierunku lepszej kontroli miejscowej w ramieniu z wyższą dawką, gdzie 5- i 8-letnie wskaźniki kontroli miejscowej wynosiły odpowiednio 86% i 73% w porównaniu z 81% i 59% odpowiednio w ramieniu z dawką konwencjonalną. Jedynie u pacjentów ze słabo zróżnicowanymi guzami stwierdzono statystycznie istotną korzyść w zakresie kontroli miejscowej w analizie podzbiorów (5-letnie wskaźniki odpowiednio 94% i 64%; P = .0014). 8-letnie wskaźniki aktuarialnej toksyczności odbytniczej były wyższe w ramieniu wysokich dawek (32% w porównaniu z 12%; P = .002). Jednak większość mężczyzn (31 z 34), u których wystąpiło krwawienie z odbytnicy, oceniono jako stopień 2 lub mniejszy w skali RTOG. Częstość występowania toksyczności ze strony układu moczowego początkowo nie różniła się istotnie, ale późniejszy przegląd kart niektórych z tych pacjentów sugerował bardziej uporczywe problemy z oddawaniem moczu w ramieniu stosującym wysokie dawki.98 Wyniki tego badania mogą nie mieć zastosowania w przypadku nowoczesnej terapii protonowej, ponieważ ci pacjenci prawdopodobnie otrzymaliby obecnie skojarzoną terapię hormonalną i radioterapię, większość dawki była dostarczana za pomocą fotonów, a technika boostu przez krocze może nie być optymalna i została w dużej mierze zarzucona. Ostatni punkt może być szczególnie prawdziwy, jeśli weźmie się pod uwagę, że terapia protonowa była prowadzona w trybie dzielonym (1-tygodniowa przerwa), a w wierzchołku umieszczono złoty znacznik fiducialny. W zależności od wielkości znacznika mogło to powodować cieniowanie dawki w miejscu docelowym lub niedokładność danych liczbowych w tomografii komputerowej podczas planowania leczenia z powodu artefaktów metalicznych.99
Największe doświadczenie pojedynczej instytucji w leczeniu raka gruczołu krokowego za pomocą terapii protonowej zostało opublikowane przez Slatera i współpracowników z Loma Linda. Przedstawili oni swoje retrospektywne doświadczenie w stosowaniu terapii protonowej (z zastosowaniem i bez zastosowania fotonowej terapii skojarzonej) u 1255 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T1-3, leczonych w latach 1991-1997.100 Pacjenci początkowo byli leczeni dawką 30 CGE przy użyciu przeciwstawnych bocznych wiązek protonów na gruczoł krokowy i pęcherzyki nasienne, a następnie dawką 45 Gy na węzły chłonne miednicy pierwszego i drugiego stopnia przy użyciu fotonów czteropolowych. W późniejszych latach węzły miednicy napromieniano elektywnie fotonami na podstawie >15% ryzyka zajęcia węzłów chłonnych według nomogramu Partina. Mężczyźni z ryzykiem <15% otrzymywali samą terapię protonową na prostatę i pęcherzyki nasienne w dawce 74 CGE zalecanej do izocentrum. Zabiegi protonowe wykonywano przy pomocy balonu endorektalnego wypełnionego wodą, co pozwoliło zminimalizować ruch prostaty i odsunąć tylną i górną część odbytnicy od pól zabiegowych. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 62 miesiące (zakres: od 1 do 132 miesięcy), 5-letnie i 8-letnie wskaźniki przeżycia wolnego od choroby biochemicznej wynosiły odpowiednio 75% i 73% (stosując definicję konsensusu ASTRO z 1996 r. trzech kolejnych nawrotów z datą wsteczną). Istotnymi niezależnymi czynnikami predykcyjnymi wyniku biochemicznego były: stężenie PSA przed leczeniem, wynik w skali Gleasona i nadir stężenia PSA po leczeniu. Wskaźniki ciężkiej toksyczności były niskie, tylko u 1,2% pacjentów wystąpiły późne objawy toksyczności RTOG stopnia 3 do 4. W poprzednim raporcie z mniejszą liczbą pacjentów i krótszą obserwacją grupa ta podała, że 3-letnie wskaźniki późnej toksyczności RTOG stopnia 2 w zakresie przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego wynosiły odpowiednio 6% i 5%.101
Te obiecujące wyniki doprowadziły do kolejnego randomizowanego badania z eskalacją dawki, w którym porównywano 70,2 vs 79,2 CGE (podawanych z prędkością 1,8 CGE na frakcję) u 393 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego T1b-2b z PSA <15 ng/mL w latach 1996-1999.102 Wszyscy mężczyźni otrzymali najpierw kombinację protonów (19,8 CGE w porównaniu z 28,8 CGE) na gruczoł krokowy z 5-mm marginesem, a następnie 50,4 Gy z fotonami czteropolowymi na gruczoł krokowy i pęcherzyki nasienne. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 5,5 roku (zakres: od 1,2 do 8,2 roku) stwierdzono istotną różnicę w 5-letnich wskaźnikach kontroli biochemicznej na korzyść ramienia stosującego wysokie dawki (61,4% w porównaniu z 80,4%; P < .001). Było to również pierwsze opublikowane badanie eskalacji dawki, które wykazało korzyść z eskalacji dawki promieniowania u chorych z grupy niskiego ryzyka. Czytelnik powinien być świadomy, że pierwotna publikacja tego badania w 2005 roku była obarczona błędem w analizie statystycznej niepowodzeń biochemicznych. W szczególności w oryginalnej publikacji błędnie zdefiniowano jako niepowodzenie każde trzy wzrosty PSA, a nie trzy kolejne wzrosty.
Późniejsza ponowna analiza ujawniła, że po zastosowaniu prawidłowej metody obliczania niepowodzenia zdefiniowanego przez ASTRO, różnice w wynikach PSA między ramionami leczenia pozostały istotne (5-letnie wskaźniki kontroli biochemicznej 78.8% w porównaniu z 91,3%; P < .001).103 Analiza podzbiorów wykazała istotną korzyść z zastosowania wyższych dawek promieniowania u chorych z grupy niskiego ryzyka z 5-letnimi wskaźnikami kontroli biochemicznej 82,6% w porównaniu z 97,3% (P < .001) oraz u chorych z grupy pośredniego ryzyka (74,5% w porównaniu z 87,4%; P = .02) (ryc. 69-12). Wskaźniki ciężkiej toksyczności były niskie w obu ramionach, przy czym wskaźniki toksyczności stopnia 3 wynosiły tylko 3% i 2% odpowiednio w ramionach konwencjonalnych i wysokodawkowych. Znacznie więcej toksyczności 2 stopnia w późnym okresie zgłaszano w ramieniu stosującym większe dawki (17% w porównaniu z 8% w ramieniu stosującym dawki konwencjonalne; P = .005). Wydaje się jednak, że wskaźniki te są niższe niż obserwowane we wcześniej opublikowanych badaniach dotyczących eskalacji dawki z zastosowaniem samych fotonów.104-106 Późne toksyczności 2. stopnia w zakresie układu moczowego nie różniły się istotnie między oboma ramionami (18% do 20%). Wstępne dane sugerują, że jakość życia związana ze zdrowiem między tymi dwoma ramionami również nie różniła się istotnie.107 Korzystne wyniki i tolerancja wysokodawkowej radioterapii z użyciem protonów w części leczenia doprowadziły do rozpoczęcia badania I/II fazy, w którym badano tolerancję i skuteczność 82 CGE (we frakcjach 2-CGE) u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego T1c-2b i PSA ≤15 ng/mL (American College of Radiology 0312).
Przyszłe udoskonalenia terapii protonowej w przypadku tych nowotworów będą prawdopodobnie oparte na podobnych udoskonaleniach w zakresie dostarczania fotonów. Na przykład, pojawienie się tomografii komputerowej 4D do planowania leczenia poprawi definicję celu w guzach płuc i wątroby. Jest to szczególnie ważne w przypadku guzów płuc, ponieważ względne gęstości tkanek w klatce piersiowej znacznie się różnią, a co za tym idzie, różnią się długością drogi radiologicznej. Lepsza znajomość i spójność długości drogi radiologicznej na ścieżce wiązki protonowej pozwoli na opracowanie lepszych planów leczenia.8,108 Planowanie leczenia w 4D może być również pomocne w późniejszym bramkowaniu terapii protonowej i było stosowane w płucach i wątrobie przez grupę z Tsukuby.86,87,92,93
.