Open reduction and internal fixation versus casting for highly comminuted and intra-articular fractures of the distal radius (ORCHID): protocol for a randomized clinical multi-center trial

Design

Badanie ORCHID (Open Reduction and internal fixation versus Cast immobilization for Highly comminuted, Intra-articular fractures of the Distal radius) jest pragmatycznym, wieloośrodkowym badaniem RCT, którego celem jest ocena różnic w wynikach leczenia pomiędzy dwoma głównymi opcjami (tj.e., Volar locked plating versus closed reduction and cast stabilization) w leczeniu złamań nadgarstka w populacji osób starszych. 600 pacjentów zostanie zrekrutowanych do 15 szpitali o różnym poziomie opieki i związanych z nimi prywatnych praktyk na terenie Niemiec. Oczekuje się, że 150 pacjentów zostanie zrekrutowanych w pierwszym roku po rozpoczęciu badania we wszystkich ośrodkach, a następnie 300 i 150 pacjentów w kolejnych latach.

Kryteria kwalifikacji

Mężczyźni i kobiety w wieku 65 lat lub starsi z izolowanym, jednostronnym, zamkniętym, zespolonym, wewnątrzstawowym złamaniem dalszej nasady kości promieniowej (AO/OTA 23 C1, C2, C3) według oceny chirurga dyżurnego są włączani do badania.

Aby uniknąć błędnej klasyfikacji ekspozycji, wszystkie radiogramy będą oceniane centralnie i niezależnie przez chirurga ortopedę i radiologa. W przypadku braku porozumienia zostanie przeprowadzona ocena konsensusu.

Włączeni muszą być tylko pacjenci z maksymalnym odstępem jednego tygodnia między urazem a interwencją. Nie jest dozwolone żadne specyficzne chirurgiczne leczenie wstępne (tj. drut K, fiksacja zewnętrzna). Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć sens badania i jego konsekwencje. Pisemna świadoma zgoda lub zgoda ustna w obecności świadka w przypadku złamania ręki dominującej i niezdolności do pisania jest obowiązkowa do włączenia do badania.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli odpowiedzialny chirurg zażąda leczenia chirurgicznego, szczególnie w przypadku złamań otwartych lub innych sytuacji, w których naruszona jest zasada niepewności terapeutycznej (equipoise).

Nie będą również brani pod uwagę pacjenci z wysokim ryzykiem problemów anestezjologicznych (tj., ASA risk score > 3), ostrym zakażeniem, skrajną otyłością (tj. BMI > 35 kg/m²), chorobą psychiczną lub niskim oczekiwanym stopniem zgodności będą wykluczeni z udziału w badaniu. Jeśli pacjenci wyrażą określone preferencje dotyczące leczenia, zostaną również wykluczeni.

Randomizacja

Po wyrażeniu zgody na udział w badaniu, pacjenci zostaną randomizowani przez odpowiedzialnego chirurga do jednego z ramion leczenia, przy użyciu internetowego narzędzia randomizacji (http://www.randomizer.at). Randomizację przeprowadza się za pomocą bloków ze stratyfikacją dla uczestniczących ośrodków.

Interwencje

Pacjenci muszą być włączeni do badania tylko wtedy, gdy nie było specyficznego (tj. wykonanego lub zaleconego przez lekarza) leczenia wstępnego w ciągu jednego tygodnia po urazowym narażeniu nadgarstka.

Wszystkie złamania będą początkowo zredukowane pod kontrolą obrazowania, a następnie stabilizowane gipsem (Rycina 2 i 3). Interwencja jest wykonywana przez odpowiedzialnego chirurga z udokumentowanym doświadczeniem w redukcji i manewrach odlewniczych. Ośrodki mogą stosować preferowane przez siebie techniki redukcji i odlewania oraz lokalnie ustalone interwencje w zakresie leczenia bólu (tj. blokada złamania lub dożylne podawanie leków przeciwbólowych).

Leczenie nieoperacyjne

W przypadku randomizacji do leczenia nieoperacyjnego, leczenie gipsowe będzie kontynuowane przez sześć tygodni. Po zmniejszeniu się obrzęku, gips szynowy jest zamieniany na gips zamknięty (gips twardy lub lekki). Pacjenci w ramieniu nieoperacyjnym są zwykle leczeni w warunkach ambulatoryjnych.

Leczenie operacyjne

Jeśli pacjenci zostali poddani randomizacji do leczenia operacyjnego, będą przyjęci do szpitala i operowani tak wcześnie, jak to możliwe, w zależności od miejscowych warunków tkankowych, krwiaka i obrzęku oraz przydatności pacjenta do znieczulenia.

ORIF będzie wykonywany przez podejście wolicjonalne i przy użyciu płytek blokujących stabilnych pod kątem (Rycina 4, 5 i 6). Protokół nie nakazuje stosowania określonego sprzętu. ORIF jest wykonywany w znieczuleniu splotowym lub ogólnym i pod kontrolą fluoroskopu. Wszyscy chirurdzy wykonujący operację mają udokumentowane doświadczenie w tej procedurze i są zaznajomieni z używanymi implantami. Pooperacyjna stabilizacja gipsowa nadgarstka nie może przekraczać dwóch tygodni.

Pomiary wyników

Pierwotny wynik

Pierwotnym celem badania ORCHID jest porównanie wyników zgłaszanych przez pacjentów, takich jak funkcja, niezależność i jakość życia związana ze zdrowiem, mierzona za pomocą skali Short Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS), po operacyjnym i nieoperacyjnym leczeniu pogruchotanych złamań nadgarstka, a nie miar zastępczych (tj.e.,

Krótki formularz 36 (SF-36) jest najczęściej stosowanym na świecie ogólnym kwestionariuszem oceny stanu zdrowia. Jego ważność i przydatność do opisywania dobrego samopoczucia w szerokim zakresie stanów klinicznych z punktu widzenia pacjenta była szeroko badana.

Wyniki drugorzędowe

Innym szybkim i zwalidowanym narzędziem jest EuroQol-5D (EQ-5D). Na podstawie tego narzędzia można łatwo uzyskać miary użyteczności zdrowotnej, co pozwala na przeprowadzenie późniejszych analiz zdrowotno-ekonomicznych. Za pomocą EuroQol-5D można porównać wyniki dwóch ramion leczenia i zmierzyć jakość życia związaną ze zdrowiem.

Oprócz formularzy ogólnych, 30-itemowy kwestionariusz Disability of the Arm, Shoulder and Hand Score (DASH) zostanie zastosowany jako miara wyników specyficznych dla danej choroby.

Kwestionariusz DASH został wybrany jako preferowane narzędzie do oceny wyników specyficznych ze względu na dłuższe doświadczenie zdobyte z tym instrumentem w Niemczech. Walidacja międzykulturowa rozpoczęła się już w 2003 roku. DASH jest zalecanym narzędziem do oceny wyników w krajowych wytycznych klinicznych dotyczących postępowania w przypadku złamań dalszej nasady kości promieniowej http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/012-015.htm i wykazuje porównywalne właściwości psychometryczne z oceną PRWE (Patient-Rated Wrist Evaluation) w ocenie powrotu do zdrowia po złamaniu dalszej nasady kości promieniowej.

Funkcja nadgarstka w zakresie zakresu ruchu (ROM) będzie mierzona przy użyciu goniometru. Wreszcie, zajmiemy się niezależnością pacjentów i ich zdolnością do radzenia sobie z codziennymi czynnościami, przyjęciem do domu opieki i potrzebą pomocy w czynnościach życia codziennego oraz śmiertelnością. Powikłania (np, utrata redukcji, awaria sprzętu, problemy z gojeniem się ran, infekcje, rewizje, zaburzenia neurologiczne, odleżyny i inne), jak również poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą rejestrowane przez cały czas trwania badania i regularnie oceniane przez Radę Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB).

Ocena i obserwacja

Ocena kliniczna i dokumentacja badania składa się z sześciu wizyt: wyjściowej (V1), interwencyjnej (V2) i czterech pooperacyjnych badań kontrolnych kończących się V6 po 12 miesiącach (patrz podsumowanie w Tabeli 1).

V1 – badanie podstawowe i randomizacja

Po radiologicznej weryfikacji odpowiedniego typu złamania, kryteria kwalifikacji są sprawdzane na wizycie podstawowej i wstępnej do badania. Cele i procedury badania są wyjaśniane pacjentom przez odpowiedzialnych badaczy lokalnych za pomocą ulotki. Uzyskuje się świadomą zgodę, a uczestnik badania jest centralnie randomizowany do leczenia operacyjnego lub zachowawczego. W tym czasie rejestruje się podstawowe dane demograficzne, historię chorób współistniejących i przyjmowania leków, upadki i złamania, lęk przed upadkiem oraz rozpoznanie osteoporozy. Upadki, złamania i strach przed upadkiem są zmiennymi związanymi z ogólnie gorszym rokowaniem, w tym wyższą śmiertelnością, oraz predyktorami przyszłych upadków u słabych pacjentów w podeszłym wieku .

V2 – leczenie

Ta wizyta ma na celu opisanie poszczególnych procedur i powikłań związanych z procedurą (patrz interwencje). W obu ramionach leczenia interwencja jest wykonywana przez odpowiedzialnego chirurga.

V3 – jeden do sześciu dni po interwencji

Radiogramy są wykonywane w celu oceny jakości redukcji (pochylenie promieniowe, pochylenie dłoniowe, długość łokciowa, jak również odpowiednie ustawienie sprzętu w ramieniu próby chirurgicznej). W celu uzyskania informacji na temat samooceny niezależności i samopoczucia przed wystąpieniem złamania, w tym czasie zostanie przeprowadzona ankieta EuroQol-5D. Badacze są świadomi ograniczeń retrospektywnej oceny jakości życia, ale uważają, że ocena wyjściowa jest ważna dla porównań podłużnych. Aby uniknąć uprzedzeń spowodowanych dyskomfortem i bólem w warunkach ostrego złamania, informacje wyjściowe są zbierane po stabilizacji złamania i wystarczającej kontroli bólu.

V4 – dwa tygodnie (± 3 dni) po interwencji

Kontrola dwutygodniowa jest kluczowa dla podjęcia decyzji, czy leczenie zachowawcze prawdopodobnie doprowadzi do konsolidacji kości w akceptowalnej pozycji anatomicznej, czy też konieczna jest konwersja do unieruchomienia chirurgicznego. Pomiędzy V2 a V4 dozwolona jest kolejna próba ścisłej redukcji i odlewu. Odnotowuje się czas pobytu w szpitalu, powikłania i SAE oraz przyjmowane jednocześnie leki (przeciwbólowe).

V5 – trzy miesiące (± 7 dni) po interwencji

Pacjenci są widziani na wizycie ambulatoryjnej i są badani przez odpowiedzialnego chirurga. Po trzech miesiącach wykonywane są zdjęcia radiologiczne nadgarstka, które są kontrolowane pod kątem gojenia i wyrównania. Oprócz innych powikłań miejscowych, oceniane są objawy przewlekłego zespołu bólu regionalnego (CRPS I) i dokumentowana jest liczba kursów fizjoterapii.

Kwestionariusze SF-36, EQ-5D, DASH i zakres ruchu nadgarstka będą oceniane przez przeszkoloną pielęgniarkę uczestniczącą w badaniu, aby ograniczyć stronniczość.

V6 – dwanaście miesięcy (± 1 miesiąc) po interwencji, końcowa kontrola

Pacjenci są zapraszani na wizytę ambulatoryjną i są badani przez odpowiedzialnego chirurga w ramach końcowej kontroli. Radiogramy nadgarstka są wykonywane, jeśli chirurg uzna to za konieczne. Dalsze wyniki zbierane przez pielęgniarkę uczestniczącą w badaniu obejmują SF-36, EQ-5D, DASH, ROM nadgarstka, a także powikłania i SAE.

Jeśli pacjenci nie są w stanie odwiedzić ośrodka badawczego, przeszkolona pielęgniarka uczestnicząca w badaniu przeprowadza wizytę domową, oceniając wszystkie wyniki i wykonując badanie fizykalne.

Rysunek 7 przedstawia częstość i zakres wizyt w ramach badania.

Śledzenie

Opcje zaślepiania oceniających wyniki były szeroko omawiane przez członków komitetu sterującego badania i rady doradczej ds. metodologii. Członkowie panelu zgodzili się na brak zaślepienia, uznając, że zaślepienie leczenia nieoperacyjnego (odlew) w stosunku do interwencji chirurgicznej jest dość złożone i wymagałoby czasu, wysiłku i nakładów. SF-36 będzie oceniana przez niezależnego badacza po trzech miesiącach i roku, ograniczając stopień stronniczości obserwatora dla tego punktu końcowego.

Analiza statystyczna

Wielkość próby i obliczanie mocy

Wielkość próby jest oparta na pierwotnej zmiennej wyniku i pierwotnej analizie. W niemieckim oddziale Międzynarodowego Projektu Oceny Jakości Życia (IQOLA), liniowa transformacja T-score, US factor weighted PCS wyniku SF-36 od 2525 uczestników wykazała średnią 50,6 z odchyleniem standardowym 9,8. Odchylenia standardowe wynoszące około 10 obserwowano również w badaniach złamań kości łokciowej .

Różne założenia można znaleźć na temat minimalnie istotnych klinicznie różnic (MCRD) w skalach SF-36. Badacze ORCHID za istotne klinicznie uważają MRCD wynoszące 8 punktów przy odchyleniu standardowym 30. Dla skali PCS o standaryzowanej średniej 50 i odchyleniu standardowym 10 daje to MCRD równe 8/3 = 2,67 punktu. Jest to wartość zbliżona do proponowanej przez Waltersa MCRD o istotnej klinicznie różnicy 2,5. Zgodnie z innym podejściem statystycznym, MCRD wynosi 2,83, co odpowiada zgłoszonemu współczynnikowi wiarygodności 0,92. Używając bardziej konserwatywnego MCRD 2,5 z odchyleniem standardowym 10, 2 × 252 = 504 pacjentów jest potrzebnych do wykrycia tej różnicy z mocą 80% i dwustronnym alfa 5% z testem dla środków w niezależnych próbkach.

Próba powinna również mieć wystarczającą moc dla analiz wrażliwości z populacją per-protokołową. Uwzględniając 15% drop-outs (to jest, zmarłych pacjentów i strat w obserwacji), potrzebna jest całkowita wielkość próby n = 600 pacjentów.

Analiza danych

Analiza potwierdzająca zostanie przeprowadzona na podstawie populacji intention-to-treat (ITT) i z poszanowaniem zasad ITT. W tym protokole trzymamy się pierwotnego znaczenia analizy intent-to-treat, czyli analizowania pacjentów zgodnie z ich losowym przydziałem, niezależnie od faktycznie zastosowanego leczenia.

Dodatkowe analizy zostaną przeprowadzone na populacji per-protokół (np, pacjenci przydzieleni do zamkniętej redukcji, ale przechodzący do ORIF).

Statystyki opisowe dla zmiennych ciągłych i punktacji obejmują liczbę obserwacji bez braków, średnią, odchylenie standardowe, medianę, minimum i maksimum, wykonane dla różnych podgrup, jak również grup leczenia i ogólnie. Opis zmiennych kategorycznych (porządkowych lub nominalnych) obejmuje liczbę i odsetek pacjentów należących do odpowiednich kategorii w grupie badanej, jak również w każdej grupie leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest wynik komponentu fizycznego (PCS) kwestionariusza SF-36, ustalony 12 miesięcy po randomizacji. Podstawową dwustronną hipotezą zerową jest założenie, że obie interwencje prowadzą do podobnych wartości średnich w SF36-PCS w obu grupach interwencji 12 miesięcy po randomizacji.

H0: μ1 – μ2 = 0

Histoteza alternatywna zakłada, że którakolwiek interwencja przynosi lepsze wyniki niż druga:

HA: μ1 – μ2 ≠ 0

Potwierdzająca analiza zamiaru leczenia (test dwustronny), obejmująca wszystkich pacjentów zgodnie z randomizacją, zostanie przeprowadzona dla średnich różnic w wartościach SF36-PCS między dwiema grupami leczenia. Techniki analizy kowariancji (ANCOVA) zostaną wykorzystane do wykrycia możliwych efektów leczenia, z ośrodkiem badawczym, typem złamania i płcią jako czynnikami oraz wiekiem jako ciągłymi zmiennymi.

Drugorzędowe punkty końcowe będą analizowane w sposób eksploracyjny, przy użyciu odpowiednich metod statystycznych opartych na podstawowym rozkładzie danych. Przeprowadzone zostaną analizy wrażliwości obejmujące różne populacje (populacja per-protokół, populacja intention-to-treat, z wartościami rezygnacji ustawionymi na najgorsze wyniki), metody statystyczne (metody nieparametryczne, analiza efektów mieszanych) i zmienne.

Metody graficzne obejmujące wykresy rozrzutu i wykresy pudełkowe zostaną wykorzystane do wizualizacji możliwych korelacji między zmiennymi ciągłymi i różnicami między grupami interwencji. W przypadku niekompletnych danych wyraźnie określimy liczniki i mianowniki, a w uzasadnionych i koniecznych przypadkach podejmiemy próby wielokrotnej imputacji. We wszystkich analizach zastosowano SAS wersja 9.1.

Przerwanie badania przez pacjenta i naruszenia protokołu

Pacjenci utraceni w obserwacji lub wcześnie opuszczający badanie są udokumentowani, w tym powód przerwania badania. Odnotowywane będą odchylenia od techniki chirurgicznej zgodnej z protokołem, np. galwanizacja grzbietowa lub podwiązanie drutem K. Pacjenci, którzy przechodzą z jednego ramienia leczenia do drugiego, np. ci, którzy zostali przydzieleni do odlewania, ale zostali poddani wtórnej ORIF z powodu niedopuszczalnej utraty redukcji, będą oceniani zgodnie z ITT.

Bezpieczeństwo

Dokumentowane będą wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) podczas okresu badania. Wskaźniki powikłań i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) stanowią część analizy drugorzędowych punktów końcowych i będą ściśle monitorowane. Spodziewane powikłania w obu grupach interwencyjnych obejmują utratę redukcji, przemieszczenie sprzętu, awarię sprzętu, deficyty sensomotoryczne, zespół cieśni nadgarstka, problemy z gojeniem się ran, powierzchowne i głębokie zakażenia, owrzodzenia skóry, zrost, brak zrostu, operacje rewizyjne i CRPS.

Ciężkość powikłań jest kategoryzowana jako mniejsza i większa, a ich związek przyczynowy z interwencją w badaniu jest oceniany. Powikłania prowadzące do rewizji chirurgicznej, klinicznie istotnej chorobowości lub śmiertelności są klasyfikowane jako SAE. Wszystkie SAE występujące w okresie badania (niezależnie od ich związku z interwencją w badaniu) są klasyfikowane według ich wielkości i wyników.

Ukonstytuowała się Rada Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (Data Safety and Monitoring Board, DSMB) składająca się z niezależnych chirurgów urazowych i statystyka. Corocznie członkowie komisji otrzymują dane dotyczące bezpieczeństwa (częstość i rozkład SAE) i będą przekazywać zalecenia głównemu badaczowi i komitetowi sterującemu w celu podjęcia decyzji o kontynuacji lub modyfikacji badania.

Dokumentacja badania i zbieranie danych

Do dokumentacji będą używane papierowe formularze zgłaszania przypadków (CRF). Wpisy będą przenoszone do formatu elektronicznego przez przeszkolony personel, z zastosowaniem strategii podwójnego wprowadzania danych. Wszystkie dokumenty źródłowe są dostępne w formacie elektronicznym i papierowym.

Wszystkie powikłania i SAE są dokumentowane na specjalnym arkuszu dokumentacji. SAE będą zgłaszane do głównego badacza tak szybko jak to możliwe faksem, najpóźniej w ciągu pięciu dni.

Monitorowanie

Aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów i integralność danych klinicznych, np. prawidłową procedurę świadomej zgody i ocenę pierwotnego punktu końcowego zgodnie z protokołem badania, wprowadzono procedury ciągłego monitorowania klinicznego. Monitorujący kliniczni z Centrum Koordynacji Badań Klinicznych (KKS), Heidelberg, Niemcy, zapoznają wszystkie ośrodki z procedurami badania i dokumentacją przed rozpoczęciem badania. Monitorowanie na miejscu podczas badania będzie się odbywało poprzez osobiste wizyty zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi KKS. Monitorujący sprawdzają między innymi wpisy do formularzy raportów przypadków na podstawie dokumentów źródłowych. Dlatego każdy badacz musi umożliwić monitorującym pełny dostęp do wszystkich istotnych dokumentów i musi zapewnić monitorującym niezbędne wsparcie. Oprócz regularnych wizyt w ośrodku, stałe wsparcie jest gwarantowane przez komunikację mailową i telefoniczną między monitorem a ośrodkiem badawczym.

Bezpieczeństwo danych pacjentów

Przez cały czas trwania badania, uczestnicy będą identyfikowani wyłącznie przez indywidualny kod identyfikacyjny. Formularze opisu przypadku będą przechowywane zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi ochrony danych i będą traktowane z zachowaniem najściślejszej poufności. Odpowiednie przepisy lokalnego ustawodawstwa dotyczącego danych będą w pełni przestrzegane. Dostęp do danych osobowych będą miały wyłącznie osoby upoważnione (np. monitorujący kliniczni). Podczas wizyt na miejscu monitorujący kliniczni będą sprawdzać dane związane z uczestnikami, aby zapewnić przestrzeganie przepisów o ochronie danych oraz poprawność i kompletność danych.

Kwestie etyczne

Procedury określone w protokole badania, odnoszące się do prowadzenia, oceny i dokumentacji tego badania, mają na celu zapewnienie, że wszystkie osoby zaangażowane w badanie przestrzegają zasad Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz zasad etycznych opisanych w Deklaracji Helsińskiej. Badanie jest prowadzone zgodnie z lokalnymi wymaganiami prawnymi i regulacyjnymi, chociaż niemiecka ustawa o lekach i ustawa o urządzeniach medycznych nie mają zastosowania.

Przed włączeniem pierwszego uczestnika do badania wszystkie wymagania etyczne i prawne zostały spełnione poprzez uzyskanie zgody bez zastrzeżeń od instytucjonalnych komisji rewizyjnych (IRB). Ostateczny protokół badania i ostateczna wersja pisemnego formularza świadomej zgody zostały zatwierdzone przez komisję etyczną Uniwersytetu w Ulm, która jest odpowiedzialna za głównego badacza. Krytyczna ocena ryzyka i korzyści została wcześniej przeprowadzona przez ekspertów medycznych.

Główny badacz w każdym ośrodku zapewnia, że wszystkie osoby pomagające w badaniu są odpowiednio poinformowane o protokole, leczeniu w badaniu oraz swoich obowiązkach i funkcjach związanych z badaniem.

Przed zapisaniem do badania klinicznego każdy uczestnik musi wyrazić zgodę na udział w badaniu po tym, jak natura, zakres i możliwe konsekwencje badania klinicznego zostały mu wyjaśnione w zrozumiałej formie ustnej i pisemnej. Uczestnik musi wyrazić zgodę na piśmie lub ustnie w obecności niezależnego świadka przed randomizacją.

Wyniki badania będą publikowane zgodnie z zaleceniami sieci Enhancing Quality and Transparency of Health Research (EQUATOR), a w szczególności z najnowszą wersją oświadczenia Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

.