Ludzki sen REM Delta Waves and the Blurring Distinction between NREM and REM Sleep

Sen jest uniwersalny, nieodparty i niejednorodny. U ssaków sen tradycyjnie dzieli się na stadia NREM (non-rapid eye movement) 1-4 i REM (rapid eye movement), z których każde charakteryzuje się określonymi wzorcami aktywności mózgu. W szczególności, wolne, synchroniczne fale delta, wrzeciona i izolowane ujemne odchylenia definiują sen NREM, podczas gdy toniczna, szybka, niezsynchronizowana aktywność charakteryzuje sen REM. Dwustabilne wzorce aktywności neuronów z depolaryzacją w stanie „on-” i hiperpolaryzacją w stanie „off-” dają początek falom delta i uważa się, że umożliwiają one funkcjonowanie snu NREM w konsolidacji pamięci (Battaglia i in., 2004) i homeostazie synaptycznej (Tononi i Cirelli, 2014). Z kolei uważa się, że wzorce aktywności podczas snu REM sprawiają, że etap ten lepiej nadaje się do stabilizacji pamięci (Li i in., 2017) i integracji (Sterpenich i in., 2014).

Ostatnie dowody sugerują, że zachowanie nie jest tak łatwo rozdzielne na stany obejmujące cały mózg, z emblematycznymi programami aktywności neuronalnej i funkcjami, jak wcześniej sądzono. Zamiast tego, ultradianowe cykle synchronizacji neuronów i neuromodulacji mogą mieć ogólny, ogólnomózgowy wpływ, podczas którego lokalna aktywność mózgu jest heterogeniczna i może odbiegać od globalnego wzorca. Na przykład udokumentowano lokalną aktywację podczas snu NREM (Nobili i in., 2011) i aktywność wolnofalową (zwaną dalej aktywnością w zakresie delta) w przebudzonym mózgu (Vyazovskiy i in., 2011; Quercia i in., 2018), a także w mysich korach pierwotnych podczas snu REM (Funk i in., 2016); szczegółowy przegląd tych tematów znajduje się w Siclari i Tononi (2017). Tak więc, chociaż wygodnie jest podzielić ludzki sen na niewielką liczbę łatwo dostrzegalnych etapów, rzeczywistość może być o wiele bardziej złożona. W rzeczy samej, należy odpowiedzieć na kilka pytań. Czy u ludzi, podobnie jak u myszy, występują lokalne fale delta podczas snu REM? Jeśli tak, to czy fale te mają taki sam skład jak te obserwowane podczas snu NREM? Czy fale delta pełnią takie same czy różne funkcje w różnych stanach pobudzenia? I czy rozróżnienie między snem NREM i REM ulega zatarciu? Na wiele z tych pytań odpowiadają ostatnie ustalenia Bernardi i in. (2019), opublikowane w Journal of Neuroscience.

Używając elektroencefalografii o wysokiej gęstości, Bernardi i in. (2019) starali się ustalić, czy ludzie mają regionalne fale delta podczas snu REM, podobne do tych, które niedawno wykazano u myszy (Funk i in., 2016). Rzeczywiście, wyróżnili oni dwie grupy fal delta występujących podczas snu REM: wolniejsze (<2 Hz) fale, rejestrowane w regionach przyśrodkowo-potylicznych, obecne zarówno w śnie NREM, jak i REM, oraz szybsze (2,5-3 Hz), wyłączne dla snu REM, fronto-centralne/occipito-temporalne fale „sawtooth”. Spośród nich, przyśrodkowo-potyliczne fale delta były często izolowane, o niskiej amplitudzie i zlokalizowane w pierwotnej korze wzrokowej, gdy obserwowano je we śnie REM. Fale piłokształtne pojawiały się w seriach, miały wysoką amplitudę i występowały równolegle do wzrostów w REM. W przeciwieństwie do podobnych do snu NREM fal środkowo-potylicznych, które były związane z obniżeniem aktywności neuronów, fale piłokształtne były pozytywnie skorelowane z aktywnością gamma o wysokiej częstotliwości i dlatego uważano je za korowo „aktywujące”.

Obserwacja rytmu tradycyjnie postrzeganego jako składnik snu NREM w określonych regionach mózgu podczas snu REM opiera się na dowodach wskazujących, że sen może działać w sposób lokalny, w przeciwieństwie do jednolitego, obejmującego cały mózg (Siclari i Tononi, 2017). Taki lokalny sen przypuszczalnie towarzyszy lub jest kierowany przez quasi-globalne, specyficzne dla danego stanu wpływy i działania. Oznacza to, że być może sen NREM, uważany już za obejmujący większość całkowitego okresu snu, nie wyłącza się całkowicie w ciągu nocy, mimo że niektóre jego cechy są okresowo i regionalnie przerywane przez sen REM. Alternatywnie, czynności tradycyjnie uważane za definiujące sen NREM, takie jak fale delta, mogą nie być specyficzne dla tego stadium, lecz działać lokalnie podczas snu REM, zacierając w ten sposób różnicę między tymi stadiami. Niezależnie od tego, jasne jest, że stanów pobudzenia nie należy rozróżniać wyłącznie na podstawie wykrywania wzorców aktywności, które tradycyjnie uważano za odrębne dla poszczególnych stadiów. Zamiast tego, moc spektralna netto w elektroencefalogramie i obwodowe pomiary fizjologiczne, takie jak ruchy oczu lub zmiany napięcia mięśniowego, są metrykami, które powinny być stosowane przy definiowaniu i rozróżnianiu snu NREM i REM.

Wykrywanie podobnych do snu NREM, przyśrodkowo-potylicznych fal delta podczas snu REM, obok aktywujących, sawtooth delta bursts, uzupełnia badania wskazujące, że przebiegi fal działające w określonym paśmie spektralnym nie są ograniczone do jednego stanu pobudzenia (Siclari i Tononi, 2017) i nie są całkowicie homogeniczne w strukturze i funkcji (Siclari i in., 2014). Występując we śnie REM, aktywność delta przyśrodkowo-potyliczna i sawtooth może pełnić funkcje podobne do funkcji delta snu NREM, pełnić nieznaną funkcję specyficzną dla snu REM lub działać bardziej ogólnie w zachowaniu snu.

Podczas snu NREM aktywność mózgu w zakresie delta jest implikowana w konsolidacji pamięci systemów (Maingret i in., 2016), homeostazie synaptycznej (Tononi i Cirelli, 2014) i rozłączeniu sensorycznym (Funk i in., 2016). Przyśrodkowo-potyliczne fale delta obserwowane przez Bernardi i wsp. (2019) mogą pełnić porównywalne funkcje w śnie REM. Chociaż toniczna aktywacja neuronalna podczas snu REM wzmacnia synapsy (Li i in., 2017) i może tworzyć asocjacje (Lewis i in., 2018), podwyższony ton cholinergiczny zakłóca dialog hipokampalno-neokorowy i prawdopodobnie zabrania falom delta w tym stanie pełnić funkcję konsolidującą systemy (Gais i Born, 2004). Co więcej, uważa się, że aktywność w zakresie delta we śnie NREM ułatwia przenoszenie informacji pamięciowych z obszarów podkorowych do korowych na poziomie systemowym poprzez blokowanie fazowe depolaryzujących wzrostów do tętnień hipokampa i wrzecion wzgórzowo-korowych (Maingret i in., 2016). Względne ograniczenie powiązanych z reaktywacją pamięci ripples i wrzecion przenoszących ripple do snu NREM wzmacnia pogląd, że fale delta obserwowane we śnie REM nie pełnią funkcji konsolidującej systemy. Nawet jeśli miałby wystąpić dialog międzyregionalny, aktywność w zakresie delta w korach pierwotnych (Funk i in., 2016; Bernardi i in., 2019) może utrudniać propagację sygnału (Massimini i in., 2005) i wykluczać integracyjną konsolidację połączeń z regionami poniżej kor pierwotnych, w których zwykle rezydują wspomnienia (Binder i in., 2009).

Informacja jest kodowana podczas czuwania przez wzmocnienie synaps. Wzmocnione synapsy są bardziej skłonne do aktywacji i dalszego wzmacniania, co czyni te połączenia podatnymi na nasycenie. Uważa się, że podczas snu NREM aktywność w spektrum delta powoduje adaptacyjną renormalizację wzmocnionych synaps (Tononi i Cirelli, 2014). Jednakże, ograniczenie szczytów aktywności delta podczas snu REM do obszarów korowych niższego rzędu (Bernardi i in., 2019), które nie są typowo związane z przechowywaniem pamięci, czyni mało prawdopodobnym, że homeostaza synaps jest główną funkcją fal delta w tym stanie. Tak więc konsolidacja pamięci systemów i renormalizacja synaps są prawdopodobnie mniej znaczącymi funkcjami fal delta we śnie REM w porównaniu z tymi obserwowanymi we śnie NREM.

Podczas snu NREM uważa się, że hamowanie przekaźników wzgórzowo-korowych i stany wyłączenia fal delta odłączają mózg od świata zewnętrznego (Lewis i in., 2015; Siclari i in., 2018). Funk i wsp. (2016) zasugerowali, że aktywność w zakresie delta obserwowana w pierwotnych, ale nie wtórnych, korach czuciowych podczas snu REM działa w celu zapewnienia, że to rozłączenie utrzymuje się we śnie REM. Nieaktywujące fale delta obecne zarówno u ludzi, jak i gryzoni w pierwotnych korach wzrokowych podczas snu REM mogą zapobiegać wywoływaniu przez bodźce wzrokowe i fale aktywujące nadmiernego pobudzenia i przejścia w stan behawioralny. Takie fale aktywujące mogą obejmować fale sawtooth (Bernardi i in., 2019) i ponto-geniculo-occipital (PGO) (Stuart i Conduit, 2009), które są omówione poniżej. W ten sposób przyśrodkowo-potyliczne fale delta mogą zapewnić, że wspomnienia reaktywowane, wzmocnione, osłabione lub zintegrowane podczas snu REM nie są stronnicze lub zanieczyszczone przez środowisko zewnętrzne, co miałoby miejsce, gdyby mikroarousals lub przebudzenia były częste.

Żywe, wciągające, fenomenologiczne doświadczenia są cechą charakterystyczną snu REM u ludzi. Bogactwo marzeń sennych opiera się częściowo na tonicznej aktywacji korowej, świadczy o tym obserwacja, że powtarzające się stany wyłączenia w śnie NREM zmniejszają świadome doświadczenie (Siclari i in., 2018) i powodują zwięzłość snów. Jak zatem wyobrażenia senne są tak żywe podczas snu REM, skoro fale delta są obecne w pierwotnych korach wzrokowych? Marzenia senne są często lokalizowane w obszarach multimodalnych kory wyższego rzędu i występują równolegle z niską mocą delta w tych regionach (Siclari i in., 2017), chociaż obszary wzrokowe niższego rzędu również zostały zaangażowane. Aktywujące fale PGO obserwowane u gatunków innych niż człowiek są proponowanym substratem mózgowym wyobrażenia sennego (Stuart i Conduit, 2009). Mówi się, że sawtooth delta bursts opisane przez Bernardi i in. (2019) przypominają, i być może są ludzkim korelatem, fale PGO. Dlatego te fale delta mogą być bezpośrednio związane z jednym z najbardziej definiujących atrybutów ludzkiego snu REM, snami.

Demonstrując lokalną aktywność delta podczas snu REM u ludzi, Bernardi i in. (2019) dostarczyli nowych dowodów przeciwko pojęciu globalnie jednorodnych etapów snu, z aktywnością dyskretną etapowo. Odkrycia te przyczyniają się do rosnącej literatury wskazującej, że sen jest w dużej mierze lokalny i że istotne aktywności, takie jak fale delta, często nie są tak monolityczne w strukturze i funkcji lub tak specyficzne dla pojedynczego, ogólnomózgowego stanu, jak kiedyś sądzono. Odkrycia te wyznaczają ekscytujący moment dla nauki o śnie i stanowią wstęp do przyszłych badań nad rozróżnieniem i nakładaniem się snu NREM i REM, a także nad rolą fal delta we śnie REM.

↵

1. Binder JR,
2. Desai RH,
3. Graves WW,
4. Conant LL

(2009) Where is the semantic system? A critical review and meta-analysis of 120 functional neuroimaging studies. Cereb Cortex 19:2767-2796. doi:10.1093/cercor/bhp055 pmid:19329570

↵

1. Funk CM,
2. Honjoh S,
3. Rodriguez AV,
4. Cirelli C,
5. Tononi G

(2016) Local slow waves in superficial layers of primary cortical areas during REM sleep. Curr Biol 26:396-403. doi:10.1016/j.cub.2015.11.062 pmid:26804554

↵

1. Gais S,
2. Born J

(2004) Low acetylcholine during slow-wave sleep is critical for declarative memory consolidation. Proc Natl Acad Sci U S A 101:2140-2144. doi:10.1073/pnas.0305404101 pmid:14766981

↵

1. Lewis LD,
2. Voigts J,
3. Flores FJ,
4. Schmitt LI,
5. Wilson MA,
6. Halassa MM,
7. Brown EN

(2015) Thalamic reticular nucleus induces fast and local modulation of arousal state. eLife 4:e08760. doi:10.7554/eLife.08760 pmid:26460547

↵

1. Lewis PA,
2. Knoblich G,
3. Poe G

(2018) How memory replay in sleep boosts creative problem-solving. Trends Cogn Sci 22:491-503. doi:10.1016/j.tics.2018.03.009 pmid:29776467

↵

1. Li W,
2. Ma L,
3. Yang G,
4. Gan WB

(2017) REM sleep selectively prunes and maintains new synapses in development and learning. Nat Neurosci 20:427-437. doi:10.1038/nn.4479 pmid:28092659

↵

1. Maingret N,
2. Girardeau G,
3. Todorova R,
4. Goutierre M,
5. Zugaro M

(2016) Hippocampo-cortical coupling mediates memory consolidation during sleep. Nat Neurosci 19:959-964. doi:10.1038/nn.4304 pmid:27182818

↵

1. Massimini M,
2. Ferrarelli F,
3. Huber R,
4. Esser SK,
5. Singh H,
6. Tononi G

(2005) Breakdown of cortical effective connectivity during sleep. Science 309:2228-2232. doi:10.1126/science.1117256 pmid:16195466

↵

1. Nobili L,
2. Ferrara M,
3. Moroni F,
4. De Gennaro L,
5. Russo GL,
6. Campus C,
7. Cardinale F,
8. De Carli F

(2011) Dissociated wake-like and sleep-like electro-cortical activity during sleep. Neuroimage 58:612-619. doi:10.1016/j.neuroimage.2011.06.032 pmid:21718789

↵

1. Quercia A,
2. Zappasodi F,
3. Committeri G,
4. Ferrara M

(2018) Local use-dependent sleep in wakefulness links performance errors to learning. Front Hum Neurosci 12:122. doi:10.3389/fnhum.2018.00122 pmid:29666574

↵

1. Siclari F,
2. Tononi G

(2017) Local aspects of sleep and wakefulness. Curr Opin Neurobiol 44:222-227. doi:10.1016/j.conb.2017.05.008 pmid:28575720

↵

1. Siclari F,
2. Bernardi G,
3. Riedner BA,
4. LaRocque JJ,
5. Benca RM,
6. Tononi G

(2014) Two distinct synchronization processes in the transition to sleep: badanie elektroencefalograficzne o dużej gęstości. Sleep 37:1621-1637. doi:10.5665/sleep.4070 pmid:25197810

↵

1. Siclari F,
2. Baird B,
3. Perogamvros L,
4. Bernardi G,
5. LaRocque JJ,
6. Riedner B,
7. Boly M,
8. Postle BR,
9. Tononi G

(2017) The neural correlates of dreaming. Nat Neurosci 20:872-878. doi:10.1038/nn.4545 pmid:28394322

↵

1. Siclari F,
2. Bernardi G,
3. Cataldi J,
4. Tononi G

(2018) Dreaming in NREM sleep: a high-density EEG study of slow waves and spindles. J Neurosci 38:9175-9185. doi:10.1523/JNEUROSCI.0855-18.2018 pmid:30201768

↵

1. Sterpenich V,
2. Schmidt C,
3. Albouy G,
4. Matarazzo L,
5. Vanhaudenhuyse A,
6. Boveroux P,
7. Degueldre C,
8. Leclercq Y,
9. Balteau E,
10. Collette F,
11. Luxen A,
12. Phillips C,
13. Maquet P

(2014) Memory reactivation during rapid eye movement sleep promotes its generalization and integration in cortical stores. Sleep 37:1061-1075. doi:10.5665/sleep.3762 pmid:24882901

↵

1. Stuart K,
2. Conduit R

(2009) Auditory inhibition of rapid eye movements and dream recall from REM sleep. Sleep 32:399-408. doi:10.1093/sleep/32.3.399 pmid:19294960

↵

1. Tononi G,
2. Cirelli C

(2014) Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration. Neuron 81:12-34. doi:10.1016/j.neuron.2013.12.025 pmid:24411729

↵

1. Vyazovskiy VV,
2. Olcese U,
3. Hanlon EC,
4. Nir Y,
5. Cirelli C,
6. Tononi G

(2011) Local sleep in awake rats. Nature 472:443-447. doi:10.1038/nature10009 pmid:21525926