Koncepcja synergii jest bardzo skomplikowana
Gdy zastosujesz dwa leki w systemie, czy odpowiedź jest większa niż można by przewidzieć na podstawie dwóch indywidualnych odpowiedzi? Jeśli tak, to mówi się, że te dwa leki działają synergicznie. Jak analizować swoje dane, aby dowiedzieć się, czy tak jest w tym przypadku? Brzmi jak łatwe pytanie. Ale w rzeczywistości jest to dość podchwytliwe. Ten krótki artykuł (autorstwa Greco i współpracowników) daje pewne spojrzenie na złożoność problemu i jest niezbędną lekturą dla każdego, kto zaczyna myśleć o synergii. Znacznie dłuższy przegląd jest również wart przeczytania.
Głównym punktem, który należy wziąć z tych dwóch artykułów jest to, że pytanie „Czy te dwa leki są synergiczne?” nie jest proste. To zależy od tego, na jaką odpowiedź patrzysz i jak definiujesz synergię. To nie jest możliwe dla programu komputerowego, aby odpowiedzieć na to pytanie dla Ciebie, aż masz jasno zdefiniowane pytanie.
Jeśli myślisz o dwóch lekach pracujących na różnych miejscach na tym samym receptorze, przeczytaj w górę na allosterycznych interakcji. Jest to szczególny przypadek synergii leków z dobrze rozwiniętymi metodami analizy danych.
Testowanie niezależności Bliss za pomocą Prism
Reszta tej strony wyjaśnia, jak testować addytywność dwóch leków. Termin „addytywny” jest w rzeczywistości śliskim terminem z wieloma definicjami. Dla tego artykułu, użyjemy definicji Bliss. Jest to właściwe, gdy oba leki działają na ten sam system (przynajmniej w dół strumienia), więc maksymalna odpowiedź prowokowana przez oba leki jest taka sama. Zasada jest taka, że ułamkowa odpowiedź kombinacji dwóch leków (zakładając niezależność Bliss) równa się sumie dwóch ułamkowych odpowiedzi minus ich product.
Pomyśl o tym w ten sposób. Ułamkowa odpowiedź na lek A w pojedynkę w każdej konkretnej dawce to Fa. Podobnie, ułamkowa odpowiedź na lek B sam jest Fb. Ale co to jest dodatkowa odpowiedź leku B, gdy A jest już obecny? Dodatkowa odpowiedź na lek B to frakcja Fb razy pozostała możliwa odpowiedź, która wynosi 1-Fa, więc dodatkowa odpowiedź spowodowana lekiem B, w obecności leku A równa się Fb*(1-Fa). Dlatego całkowita odpowiedź na mieszaninę dwóch leków wynosi Fa+Fb(1-Fa), co równa się Fa+Fb-Fa*Fb. Równanie to zakłada, że efekty dwóch leków są addytywne.
Założymy, że stosujesz dwa leki w stosunku 1:1. Oznacza to, że każda wartość X jest stężeniem dla obu leków (każdy lek taki sam, więc całkowite dodane stężenie jest dwa razy większe od wartości X). Zauważ, że model nie zakłada, że dwie wartości EC50 są takie same, ale zakłada, że dwa zbocza wzgórza są takie same.
Oto model zdefiniowany przez użytkownika, napisany dla programu Prism, który może dopasować te trzy krzywe:
Pierwsza linia definiuje pierwszą krzywą odpowiedzi na dawkę, z jej własnym logEC50 i nachyleniem. W tym przykładzie przyjmuje się, że wszystkie trzy krzywe mają linię podstawową równą zero i górne plateau równe 1,0 (dane zostały znormalizowane do odpowiedzi frakcyjnej). Drugi wiersz definiuje drugą krzywą dawka-odpowiedź. Trzeci wiersz informuje Pryzmat, że dla zbioru danych A, Y jest zdefiniowane jako Fa (zdefiniowane w pierwszym wierszu). Kolejny wiersz definiuje model dla zbioru danych B. Ostatni wiersz definiuje Y (odpowiedź) dla zbioru danych C zgodnie z regułą niezależności Bliss. Zauważ, że ten model w formie pisemnej zakłada, że wartości X są logarytmami stężeń.
Dopasowujemy dane, dzieląc wszystkie parametry. Jest to ważne. Musisz dzielić dwie wartości logEC50, więc dopasowanie dla krzywej C jest pochodną (jest zgodne z) dopasowań dla krzywych A i B.
Poniżej znajduje się przykład danych, które są zgodne z modelem addytywnym. Krzywa dawka-odpowiedź dla leków A i B podawanych razem jest bardzo bliska sumie dwóch indywidualnych krzywych dawka-odpowiedź.
W przeciwieństwie do tego, rysunek poniżej przedstawia leki, które działają synergistycznie.
Krzywe są dopasowane przy założeniu, że dwa leki działają w sposób „addytywny” lub „niezależny”, a te krzywe nie pasują dobrze do danych. To mówi nam, że model addytywny jest nieadekwatny.
Byłoby miło w tym momencie dopasować dane do alternatywnego modelu, który bierze pod uwagę synergizm między dwoma lekami. Nie znam wyraźnego modelu do wykorzystania, więc nie będę się tym zajmował. Ale gdyby to były moje dane, spróbowałbym wymyślić alternatywny model, który dobrze pasuje do danych. Następnie użyłbym testu F do porównania tych dwóch modeli.
Możesz pobrać plik Prism, którego użyłem do stworzenia powyższych wykresów.