Homocysteina i mutacje MTHFR

Homocysteina jest substancją chemiczną występującą we krwi. Powstaje, gdy aminokwas metionina, który jest budulcem białek w naszym pożywieniu i ciele, jest naturalnie rozkładany (tzn. metabolizowany) i wydalany z moczem (rysunek). Podczas tego procesu rozkładu, homocysteina może być ponownie wykorzystana przez nasz organizm do budowy innych białek. Do tego recyklingu potrzebujemy witamin B12, B6 i folianów. Jeśli u danej osoby występuje niedobór witaminy B12, B6 lub folianów, homocysteina nie może być skutecznie przetworzona i dlatego gromadzi się we krwi. Ponadto, aby recykling był jak najbardziej efektywny, niezbędny jest enzym reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR). Wrodzone mutacje w genie odpowiedzialnym za produkcję enzymu MTHFR mogą prowadzić do tego, że enzym nie jest optymalnie aktywny i w konsekwencji może prowadzić do podwyższonego poziomu homocysteiny. Łagodne lub umiarkowane podwyższenie poziomu homocysteiny jest powszechne; bardzo wysokie podwyższenie poziomu homocysteiny jest rzadkie.

Tło

Osoby z rzadką chorobą genetyczną zwaną homocystynurią mają wadliwy enzym, który powoduje gromadzenie się homocysteiny do wysokiego poziomu we krwi. Zaburzenie to zostało po raz pierwszy opisane w 1962 roku. Osoby z homocystynurią rozwijają poważne choroby sercowo-naczyniowe (wpływające na serce i naczynia krwionośne) w wieku kilkunastu i dwudziestu lat, oprócz różnych nieprawidłowości kostnych i neurologiczno-rozwojowych oraz problemów z oczami. Doprowadziło to do odkrycia, że podwyższony poziom homocysteiny jest czynnikiem ryzyka powstawania zakrzepów krwi w tętnicach i żyłach oraz miażdżycy (stwardnienie tętnic). Wiele osób w populacji ogólnej ma łagodnie lub umiarkowanie podwyższony poziom homocysteiny, określany mianem homocysteinemii. Może to być spowodowane odziedziczonymi mutacjami w genie MTHFR; takie mutacje są bardzo częste. Istnieją również inne przyczyny podwyższonego poziomu homocysteiny (Tabela 1). W ciągu ostatnich 20 lat przeprowadzono wiele badań nad związkiem pomiędzy łagodnym lub umiarkowanym podwyższeniem homocysteiny i mutacjami MTHFR a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i zakrzepów krwi.

Homocysteina

Jak mierzy się poziom homocysteiny? Jaki jest jej prawidłowy poziom?

Homocysteina jest mierzona poprzez badanie krwi. Zazwyczaj nie jest wymagane, aby osoba była na czczo w celu pobrania krwi. Istnieją nieco zmienne klasyfikacje dla tego, co jest uważane za podwyższony poziom homocysteiny, ponieważ wartości normalne i nieprawidłowe są ustalane przez poszczególne laboratoria. Zazwyczaj za prawidłowy uważa się poziom <15 µmol/L; czasami górna granica normy podawana jest jako 14, czasami jako 13 µmol/L. Poziom pomiędzy 15 a 30 µmol/l uważany jest za łagodnie podwyższony, pomiędzy 30 a 60 µmol/l za umiarkowanie podwyższony, a >60 µmol/l za znacznie podwyższony. Podwyższony poziom jest powszechny: do 5% do 7% populacji ogólnej ma łagodnie podwyższony poziom homocysteiny. Osoby z rzadką homocystynurią mają zwykle poziom >100 µmol/l.

Jakie są zagrożenia dla kogoś z podwyższonym poziomem homocysteiny?

a. Choroby układu sercowo-naczyniowego. Podwyższone stężenie homocysteiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (patrz Tabela 2). Im wyższy poziom, tym większe ryzyko. Choroba sercowo-naczyniowa może prowadzić do choroby wieńcowej, zawału serca i udaru mózgu. Dane wskazują jednak, że ryzyko to jest tylko nieznacznie zwiększone; w 2010 roku American Heart Association wydało oświadczenie, że nie uważa wysokiego stężenia homocysteiny we krwi za główny czynnik ryzyka chorób układu krążenia.1

b. Zakrzepy w żyłach. Podwyższony poziom homocysteiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powstawania zakrzepów krwi w żyłach. Zakrzepy w żyłach mogą występować w kończynach, głównie w nogach, i nazywane są zakrzepicą żył głębokich (DVT); mogą również występować w płucach i nazywane są zatorowością płucną (PE). Im wyższy poziom homocysteiny, tym większe ryzyko. Jednakże, (1) ogólnie, ryzyko DVT i PE jest tylko nieznacznie zwiększone, i (2) chociaż podwyższony poziom homocysteiny jest czynnikiem ryzyka dla pierwszego epizodu DVT lub PE, nie przewiduje większego ryzyka nawrotu zakrzepu, gdy pacjent przestaje stosować leki rozrzedzające krew. Dlatego stwierdzenie podwyższonej homocysteiny nie ma wpływu na czas, przez jaki pacjent powinien być leczony lekami rozrzedzającymi krew.

c. Powikłania ciąży. Podwyższony poziom homocysteiny był częściej obserwowany u kobiet z pewnymi powikłaniami ciąży, w tym stanem przedrzucawkowym (niebezpiecznie podwyższone ciśnienie krwi w ciąży), przerwaniem łożyska (kiedy łożysko odrywa się od macicy) i nawracającą utratą ciąży. Okazuje się jednak, że podwyższony poziom homocysteiny może być konsekwencją tych powikłań, a nie ich przyczyną. Podwyższony poziom homocysteiny obserwuje się częściej u kobiet, które mają dziecko z wadą cewy nerwowej (nieprawidłowość kręgosłupa lub mózgu płodu). Do wad cewy nerwowej należą rozszczep kręgosłupa (otwór w kręgosłupie płodu) i anencefalia (ciężka wada wrodzona, w której mózg i czaszka nie tworzą się prawidłowo). Około 20% kobiet, które urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej, ma nieprawidłowy metabolizm homocysteiny. Zaleca się, aby wszystkie kobiety w wieku rozrodczym przyjmowały multiwitaminę zawierającą 0,4 mg kwasu foliowego dziennie, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia wad cewy nerwowej u ich dzieci. Zalecenie to jest niezależne od poziomu homocysteiny u danej osoby. Większa dawka kwasu foliowego, zwykle 4 mg, może być zalecana, jeśli kobieta miała wcześniej dziecko z wadą cewy nerwowej.

d. Inne. Homocysteina została zbadana jako czynnik ryzyka kilku innych chorób, w tym autyzmu, zaburzeń poznawczych lub demencji, depresji, zespołu Downa, osteoporozy, zaburzeń ruchowych, migren, stwardnienia rozsianego i zespołu policystycznych jajników. W chwili obecnej badanie homocysteiny w tych kontekstach jest uważane za badane.

Jak podwyższona homocysteina powoduje choroby sercowo-naczyniowe i zakrzepy w żyłach?

Nie jest jasne, czy podwyższony poziom homocysteiny powoduje, że krew łatwiej krzepnie, czy też jest to tylko marker zwiększonego ryzyka krzepnięcia. Obserwacje, że poziom homocysteiny może być skutecznie obniżony przez witaminę B6, witaminę B12 i kwas foliowy, ale że takie obniżenie nie prowadzi do zmniejszenia zachorowalności na choroby układu krążenia lub choroby żył (DVT i PE), sugerują, że homocysteina jest po prostu markerem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, a nie jego przyczyną. W związku z tym American Heart Association w 2010 r. stwierdziło, że związek przyczynowy między poziomem homocysteiny a miażdżycą (stwardnieniem tętnic) nie został ustalony.1

Czy poziom homocysteiny można obniżyć? Jeśli tak, to w jaki sposób?

Tak, można go obniżyć. Kwas foliowy (zwany również folianem), witamina B6 i witamina B12 mogą obniżyć poziom homocysteiny we krwi. Dobrym źródłem kwasu foliowego są owoce i warzywa (zwłaszcza zielone warzywa liściaste), a także wzbogacone pieczywo i płatki śniadaniowe, soczewica, ciecierzyca, szparagi, szpinak i większość fasoli. Codzienne przyjmowanie tabletek zawierających kwas foliowy, witaminę B6, witaminę B12 lub kombinację tych 3 może obniżyć poziom homocysteiny.

Kto powinien mieć zbadany poziom homocysteiny?

Jedyna grupa osób, u których badanie wydaje się wskazane, to młode osoby, w wieku <20 lub 30 lat, które przebyły niewyjaśniony zawał serca, udar mózgu, DVT lub PE, u których ocenia się rzadką homocystynurię, zwłaszcza jeśli występują dodatkowe nieprawidłowości fizyczne sugerujące homocystynurię.

Obecne dowody nie wskazują na korzyści z badania stężenia homocysteiny w innych grupach. Zarówno US Preventive Services Task Force, jak i American Academy of Family Physicians uznały, że nie ma wystarczających dowodów, aby przeprowadzać badania przesiewowe u bezobjawowych dorosłych bez choroby wieńcowej w celu zapobiegania zdarzeniom związanym z chorobą wieńcową.2,3 Co więcej, badanie nie jest również korzystne u pacjentów, którzy mają chorobę wieńcową lub którzy przebyli zawał serca lub udar mózgu, ponieważ obniżenie stężenia homocysteiny nie zmienia ryzyka przyszłych nawracających zdarzeń. Organizacje eksperckie, takie jak Thrombosis Interest Group of Canada, stwierdziły, że „w chwili obecnej nie zaleca się wykonywania badań w kierunku hiperhomocysteinemii u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (DVT i PE). Nie zaleca się badania w kierunku mutacji MTHFR. Badania te nie powinny być częścią panelu badań przesiewowych w kierunku trombofilii. „4

If I Have Elevated Homocysteine, Should I Be Treatment?

Nie. Chociaż przyjmowanie codziennego suplementu kwasu foliowego, witaminy B6 lub witaminy B12 może skutecznie obniżyć poziom homocysteiny we krwi, takie obniżenie nie prowadzi do zmniejszenia ryzyka chorób układu krążenia, DVT lub PE. Dlatego obecnie nie zaleca się takiej suplementacji kwasem foliowym, witaminą B6 lub witaminą B12 w celu pierwotnej prewencji chorób układu krążenia. Podobnie, leczenie pacjentów z podwyższonym poziomem homocysteiny i chorobą sercowo-naczyniową, DVT lub PE również nie jest zalecane.

Mutacje MTHFR

Kontekst

Niektórzy ludzie rozwijają podwyższony poziom homocysteiny, częściowo, z powodu predyspozycji genetycznych. Ludzie z łagodniejszym podwyższeniem homocysteiny mogą mieć mutację w genie zwanym MTHFR (rysunek). Gen MTHFR normalnie produkuje enzym, który pomaga regulować poziom homocysteiny w organizmie. Każdy z nas ma 2 geny MTHFR, po jednym odziedziczonym od każdego z rodziców. Niektórzy ludzie mają mutację genetyczną w 1 lub obu genach MTHFR. Osoby z mutacją w 1 genie MTHFR są określane jako heterozygotyczne; jeśli mutacje są obecne w obu genach, dana osoba jest określana jako homozygotyczna lub złożona heterozygotyczna dla mutacji(y).

Jak częste są mutacje MTHFR?

Najczęstszą mutacją MTHFR jest mutacja MTHFR C677T. Mutacja ta jest niezwykle powszechna w pewnych populacjach etnicznych i geograficznych. W Stanach Zjednoczonych, ≈20% do 40% białych i Latynosów jest heterozygotycznych dla MTHFR C677T. Mutacja ta jest mniej powszechna u osób rasy czarnej (1%-2%). W Ameryce Północnej, Europie i Australii, ≈8% do 20% populacji posiada 2 mutacje MTHFR C677T, czyli jest homozygotyczna. U osób, które są heterozygotyczne dla mutacji MTHFR C677T, występuje obniżona funkcja enzymu -≈65% normy. U osób, które są homozygotyczne dla MTHFR C677T, występuje tylko 30% normalnej funkcji enzymu.

Inna mutacja zwana MTHFR A1298C występuje u 7% do 12% populacji Ameryki Północnej, Europy i Australii i jest mniej powszechna u Latynosów (4%-5%), Chińczyków (1%-4%) i Azjatów (1%-4%). Homozygotyczność dla MTHFR A1298C prowadzi do 60% normalnej funkcji enzymu. Ludzie mogą również mieć 1 nieprawidłowy gen MTHFR C677T i 1 nieprawidłowy gen MTHFR A1298C; jest to określane jako podwójna heterozygotyczność. Zmniejszona funkcja enzymu może również skutkować.

Konsekwencje posiadania mutacji MTHFR

a. Choroby układu sercowo-naczyniowego, DVT i PE, powikłania ciąży. Chociaż posiadanie obniżonej funkcji enzymu MTHFR może prowadzić do podwyższonego poziomu homocysteiny, nie musi tego robić; wiele osób ma prawidłowy poziom homocysteiny, szczególnie w krajach takich jak Stany Zjednoczone, gdzie żywność jest fortyfikowana kwasem foliowym. Mutacje MTHFR same w sobie, przy braku podwyższonego poziomu homocysteiny, nie są czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych ani DVT i PE w krajach, w których żywność jest fortyfikowana kwasem foliowym. Nie są to zaburzenia krzepnięcia (trombofilie). Nie prowadzą i nie są związane z powikłaniami ciąży, takimi jak utrata ciąży, stan przedrzucawkowy i odklejenie łożyska.

b. Inne zaburzenia. W ciągu ostatnich 15 lat przeprowadzono wiele badań dotyczących mutacji MTHFR i ryzyka wystąpienia różnych zaburzeń. W momencie pisania tego tekstu, 615 zaburzeń medycznych zostało zbadanych, z większością prac odnoszących się do poziomu homocysteiny, zakrzepicy i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, ryzyka nowotworów, wad cewy nerwowej, powikłań ciąży i chorób psychiatrycznych. Do tej pory badania są sprzeczne, niektóre z nich wykazują, że mutacje MTHFR są związane z tymi dodatkowymi zaburzeniami, podczas gdy inne nie wykazują żadnego związku. Często wyniki zależały od przynależności etnicznej i położenia geograficznego badanej populacji, co wskazuje, że na efekty mogą wpływać inne czynniki genetyczne lub środowiskowe.

Who Should Be Tested for MTHFR Mutations?

Nie ma wskazań do badania mutacji MTHFR w rutynowej praktyce klinicznej w żadnej grupie pacjentów. W 2013 roku American College of Medical Genetics zaleciło, aby nie zlecać badań genetycznych w kierunku mutacji MTHFR w ramach oceny klinicznej ryzyka zakrzepów krwi lub nawracających utrat ciąży.5 Zalecono podawanie 0,4 mg kwasu foliowego dziennie wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, niezależnie od statusu MTHFR, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej. Podobnie w 2013 roku American College of Obstetricians and Gynecologists zalecił, aby nie wykonywać badań przesiewowych u kobiet w kierunku homocysteiny lub MTHFR „ze względu na brak związku między polimorfizmem MTHFR C677T a jakimikolwiek negatywnymi wynikami ciąży, w tym jakimkolwiek zwiększonym ryzykiem DVT i PE. „6

Jeśli mam mutację MTHFR, czy należy mnie leczyć?

Nie. Pacjent z DVT lub PE, chorobą sercowo-naczyniową lub powikłaniami ciąży, u którego, niezgodnie z istniejącymi wytycznymi zawodowymi i opartymi na dowodach naukowych, wykonano badania w kierunku mutacji MTHFR i stwierdzono obecność 1 lub 2 z tych mutacji, powinien być leczony w taki sam sposób jak pacjenci, u których mutacji nie stwierdzono. Obecność mutacji MTHFR nie wymaga żadnego specjalnego leczenia, takiego jak suplementacja kwasem foliowym, witaminą B6 lub witaminą B12, i nie budzi żadnych dodatkowych obaw.

Commonly Asked Questions

• „Miałem DVT lub PE – czy powinienem być badany w kierunku homocysteiny lub MTHFR?” Nie. Chociaż podwyższony poziom homocysteiny jest markerem zwiększonego ryzyka DVT i PE, stwierdzenie podwyższonego poziomu nie ma wpływu na postępowanie. Mutacje MTHFR nie są zaburzeniami krzepnięcia (trombofiliami).

• „Miałem DVT lub PE, a mój lekarz wykonał mi badania i stwierdził, że mam podwyższony poziom homocysteiny. Czy powinienem brać kwas foliowy, witaminę B6 i B12 lub kombinację tych trzech?” Nie. Chociaż przyjmowanie takich suplementów skutecznie obniża homocysteinę, nie obniża ryzyka nawracających zakrzepów.

• „Przebadano mnie i stwierdzono u mnie mutację MTHFR. Co teraz?” Stwierdzenie mutacji MTHFR nie ma żadnych implikacji klinicznych dla pacjenta. Nie wyjaśnia, dlaczego u danej osoby doszło do zakrzepu krwi lub powikłań ciąży i nie wpływa na leczenie. Mutacje MTHFR nie są zaburzeniem krzepnięcia (trombofilią), a badania nie powinny być włączane do paneli badań w kierunku trombofilii.

• „Stwierdzono u mnie mutację MTHFR. Czy członkowie mojej rodziny powinni być na nią badani?” Nie. Stwierdzenie mutacji u członków rodziny nie prognozowałoby niekorzystnych wyników medycznych (choroby układu sercowo-naczyniowego, DVT, PE) i nie zmieniłoby/powinno zmienić postępowania.

• „Miałam niewyjaśnione utraty ciąży i stwierdzono u mnie podwyższoną homocysteinę? Czy jest coś, co powinnam zrobić inaczej podczas przyszłej ciąży?” Nie. Każda kobieta, niezależnie od poziomu homocysteiny i statusu MTHFR, powinna w czasie ciąży przyjmować kwas foliowy (zawarty w tabletkach z witaminami prenatalnymi).

• „Miałam niewyjaśnione straty ciąży, stan przedrzucawkowy lub poronienie łożyska i stwierdzono u mnie mutacje MTHFR. Co to oznacza dla przyszłej ciąży?” Nie ma to żadnych konsekwencji. Jak każda inna kobieta, kobieta z mutacjami MTHFR powinna przyjmować tabletkę witaminy prenatalnej zawierającej kwas foliowy (0,4 mg) codziennie przez cały okres ciąży.

Podziękowania

Dziękujemy Beth Waldron, Chapel Hill, NC, współzałożycielce Clot Connect (www.clotconnect.org) za krytyczną dyskusję.

Footnotes

.