Hiszpańskie roszczenia do terytoriów, które dziś są Stanami Zjednoczonymi, opierały się na XVI-wiecznych wyczynach Ponce de León, Hernando De Soto i Francisco Vázqueza de Coronado. St. Augustine na Florydzie zostało założone jako hiszpański fort w 1565 r., pierwsza stała osada w tym, co miało stać się Stanami Zjednoczonymi. Wpływ tej osady był jednak niewielki, ponieważ służyła ona głównie jako baza wypadowa dla innych przedsięwzięć odkrywczych, a także jako centrum wysiłków zmierzających do nawrócenia rdzennych mieszkańców tego obszaru na rzymski katolicyzm. Kilka hiszpańskich osad powstało na peryferiach, ale szybko padły one ofiarą ataków Indian lub niewydolności ekonomicznej. Większy postęp dokonał się dzięki hiszpańskim kolonizatorom po drugiej stronie kontynentu. W 1598 roku Don Juan Oñante poprowadził 500 ludzi z Meksyku na północ, na ziemie Pueblo w dzisiejszym Nowym Meksyku. Najeźdźcy przywieźli ze sobą system pracy znany jako encomienda, który pierwotnie rozwinął się w Hiszpanii. W ramach tego systemu Korona przyznawała duże połacie ziemi w Nowym Świecie uprzywilejowanym Hiszpanom. Obdarowani byli odpowiedzialni za ochronę i chrześcijańskie nauczanie mieszkańców tych ziem, a tubylcy musieli płacić daninę – często w postaci plonów i pracy – na rzecz obdarowanego. Zrozumiałe, że Pueblo byli głęboko oburzeni całym tym systemem – inwazją na ich ziemie, tłumieniem ich religii, płaceniem daniny i wymuszoną lojalnością wobec obcego monarchy. Encomienda była stosowana w całej Ameryce Hiszpańskiej. Jej stosowanie różniło się znacznie w zależności od obszaru, w niektórych regionach była stosunkowo łagodna, a w innych praktycznie zniewalająca. Reformy systemu poszukiwał hiszpański misjonarz Bartolomé de Las Casas. Oñante, rozpalony pasją do metali szlachetnych, rozpoczął serię poszukiwań na wschód, do dzisiejszego Kansas i Oklahomy, oraz na zachód, do Zatoki Kalifornijskiej. W niektórych przypadkach podążał śladami Coronado i równie bezskutecznie odkrywał złoto i srebro. Nowe osady powstały w Santa Fe w 1609 roku i w pobliskim Taos w 1615 roku. Stosunki między kolonistami a Pueblo poprawiły się, ponieważ współpracowali oni przy hodowli bydła (głównie bydła i owiec), ale podskórna niechęć pozostała silna. W 1680 roku pod wodzą tubylczego przywódcy Papé wybuchła wielka rewolta. W walkach po obu stronach zginęły setki ludzi, a porządek został przywrócony dopiero w 1692 r. Gdy XVII wiek zbliżał się ku końcowi, hiszpańscy administratorzy kolonialni w końcu zdali sobie sprawę, że biorąc pod uwagę ich mniejszościowy status w tak wielu częściach Nowej Hiszpanii, konieczna jest reforma polityki. W następnych latach Pueblo mogli wznowić praktykowanie swojej religii, posiadać ziemię i uwolnić się od pracy przymusowej.Z materialnego punktu widzenia hiszpańskie przedsięwzięcia w północnych częściach ich królestwa były znacznie mniej udane niż te na południu.
Zobacz mapę Ameryki Hiszpańskiej.
Zobacz też tabelę czasu wojen indiańskich.