Introduction
Multiple sclerosis (MS) is a chronic neuroinflammatory disease and the most frequent cause of neurological disability in young adults. Obecne leczenia zmniejszają ataki, ale mogą nie zapobiec długoterminowej progresji. Dlatego tak ważne jest poznanie nowych czynników pogarszających i ochronnych w stwardnieniu rozsianym. Prawie 50 lat temu stwierdzono, że kruchość krwinek czerwonych (RBC) jest zwiększona w MS, a jeszcze bardziej podczas ataków (P<0,01).1 Obserwacje te były lekceważone aż do ostatnich kilku lat i nikt nie kwestionował wpływu kruchości RBC i wolnej hemoglobiny (Hb) w MS. W ostatnich latach to się jednak zmieniło.2-6 W 2009 roku doniesiono o zaburzonej płynności błon RBC w MS.2 W 2011 roku wykazano, że krążąca wolna Hb zaburza barierę krew-mózg, czemu towarzyszy odkładanie się żelaza, peroksydacja lipidów i zapalenie okołonaczyniowe.3 W 2014 roku zaproponowano przewlekłą subkliniczną wynaczynienie wolnej Hb jako ważny składnik neurodegeneracyjny w MS.4 W 2015 r. stwierdzono, że produkty degradacji wolnej Hb uszkadzają mielinę, gdzie globina wyzwalała oksydacyjne sieciowanie białka podstawowego mieliny, a hem przenosił się na lipidy biorące udział w peroksydacji lipidów.5 Chociaż u chorych na SM liczba krwinek czerwonych mieści się w granicach normy, wykazuje ona odwrotną korelację z czasem trwania choroby i Expanded Disability Status Scale (EDSS).6 U dorosłych wyróżnia się trzy Hb’sexist: Major HbA (α2β2, ~96%-97%), i minor Hb’HbA2 (α2δ2, <3%), i HbF (F dla płodowej, α2γ2, <0,6%).7 Do tej pory żadne badanie nie kwestionowało roli minor adult Hbs w MS, która wpływa na stabilność RBC. W tym badaniu zbadaliśmy związki między poziomami HbA2 a MS Severity Scores (MSSS).
Materiały i metody
Projekt badania i dobór pacjentów
W sumie 146 kolejnych pacjentów z MS, którzy zostali przyjęci do polikliniki MS w Bezmialem University Hospital w okresie od stycznia 2014 r. do marca 2015 r., zostało włączonych do badania po uzyskaniu ich pisemnych formularzy świadomej zgody. Kryteria włączenia do badania wymagały, aby pacjenci byli w wieku od 17 do 65 lat i ukończyli co najmniej szkołę podstawową. Badanie rozpoczęto po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej Szpitala Uniwersyteckiego Bezmialem (numer zgody: 71306642/050-01-04/78; data zatwierdzenia: 19 marca 2014 r.). Dwóch neurologów z doświadczeniem klinicznym w zakresie SM potwierdziło rozpoznanie zgodnie z Poprawionymi Kryteriami Diagnostycznymi McDonalda (2010). U wszystkich pacjentów przeprowadzono szczegółowe badanie fizykalne i wywiad anamnestyczny. Pacjenci cierpiący na jakąkolwiek chorobę związaną z niedotlenieniem (choroby płuc, udar serca lub mózgu) lub przyjmujący leki antyretrowirusowe zostali wykluczeni ze względu na możliwość zakłócenia poziomu HbA2. Stopień niepełnosprawności fizycznej u pacjentów z SM mierzono za pomocą skali EDSS. Zastosowano ustalony MSSS, który uzyskuje się przez podzielenie wartości EDSS przez czas trwania choroby w celu przedstawienia ciężkości choroby jako całości, a nie przekrojowo.8
Metodyka wysokosprawnej chromatografii cieczowej w analizie niewielkich ilości Hb
Próbki krwi pobierano do probówek Vacutainer (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) zawierających kwas etylenodiaminotetraoctowy. Próbki krwi przechowywano w temperaturze 4°C co najmniej przez 1 tydzień. Następnie były przetwarzane w analizatorze HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Włochy). Analizator ten jest w pełni zautomatyzowanym systemem wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykorzystującym odczynniki i warunki specjalnie zaprojektowane do rozdzielania i ilościowego oznaczania HbA2, HbF i najczęstszych wariantów Hb.
Analiza statystyczna
Do analizy statystycznej wykorzystano Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA). Jako statystyki opisowe wykorzystano wartości średniej, odchylenia standardowego, mediany, częstości, wskaźnika, minimum i maksimum. Dla zmiennych ilościowych nie mających rozkładu normalnego zastosowano test U Manna-Whitneya do porównania dwóch grup, a test Kruskala-Wallisa do porównania trzech lub więcej grup. Do określenia korelacji między zmiennymi ilościowymi wykorzystano korelację Spearmana. Uogólniony model liniowy zastosowano w celu określenia łącznego wpływu czynników modyfikujących na MSSS. Istotność oceniano przy P<0,01 i P<0,05. Aby przeanalizować różne poziomy HbA2 w różnych grupach leków, najpierw zastosowano test Kruskala-Wallisa, jeśli istniała ogólna różnica między różnymi grupami leków. Następnie zastosowano korektę Bonferroniego i test U Manna-Whitneya do analizy różnic między różnymi schematami leczenia.
Wyniki
Tabela 1 przedstawia charakterystykę demograficzną i grupy lecznicze badanej populacji. Średni wiek pacjentów wynosił 39,21±10,90 lat; 101 przypadków (69,2%) stanowiły kobiety, a 45 (30,8%) mężczyźni. Z wyjątkiem pięciu przypadków, które były leczone albo azatiopryną (n=2), albo natalizumabem (n=1), albo fumaranem dimetylu (n=1), albo cyklofosfamidem (n=1), wszystkie grupy terapeutyczne liczyły 12 lub więcej pacjentów. Poziomy HbA2 były wyższe w nawracająco-remitującym MS niż w przypadkach progresywnych (pierwotnie postępujące MS + wtórnie postępujące MS), (2,17 versus 2,11 ), w których różnica była bliska istotności (P=0,053).
  |
Tabela 1 Charakterystyka demograficzna i grupy leczenia badanej populacji |
W tabeli 2 przedstawiono wszystkie zmienne, które mogą ewentualnie wpływać na MSSS, w tym parametry demograficzne i biochemiczne, oraz znaczenia, które określono za pomocą korelacji Spearmana. Wszystkie parametry biochemiczne wymienione w tabeli 2 mieściły się w granicach normy w całej badanej populacji (dane nie pokazane). Na podstawie analizy Spearmana wykazano, że wiek i średnia objętość ciała (MCV) wykazywały istotne dodatnie korelacje z MSSS (odpowiednio R=0,396, P<0,001 i R=0,197, P=0,018). Z drugiej strony, wiek zachorowania, RBC i HbA2 wykazywały istotne ujemne korelacje z MSSS (odpowiednio R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; i R=-0,186, P=0,025). Poziomy HbA2 dodatnio korelowały z RBC (R=0,292, P<0,001) i ujemnie z szerokością dystrybucji krwinek czerwonych – odchylenie standardowe (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). Nie stwierdzono związku pomiędzy pozostałymi parametrami morfologii krwi a HbA2 lub MSSS. Nie wykazano korelacji pomiędzy MSSS a Hb, żelazem, ferrytyną, witaminą B12, kwasem foliowym, witaminą D, hormonem tyreotropowym i HbF (P>0,05). Tabela 3 przedstawia wyniki uogólnionego modelu liniowego, który zastosowaliśmy w celu dokładniejszej oceny czynników modyfikujących MSSS. W modelu tym MSSS został określony jako wariant zależny, natomiast wiek, wiek początku choroby, RBC, MCV, HbA2 i palenie tytoniu zostały określone jako możliwe kowarianty. Przeprowadzone oceny wykazały, że zaproponowany model miał wysoką istotność (P<0,001) i wykazano, że wiek i HbA2 istotnie statystycznie wpływają na MSSS. Jeśli wykluczono wpływ innych kowariantów, wzrost wieku o jedną jednostkę zwiększał MSSS 1,018-krotnie (iloraz szans : 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). Dla HbA2, jeśli wykluczono wpływ innych kowariantów, wzrost HbA2 o jedną jednostkę zmniejszył MSSS 0,399-krotnie (OR ; P<0,001) z dużo większą istotnością.
 |
Tabela 2 Analizy zmiennych korelujących z MSSS |
 |
Tabela 3 Wyniki uogólnionego modelu liniowego MSSS |
Rycina 1 to wykres typu box plot przedstawiający medianę wartości HbA2 w różnych grupach leczenia. Pominięto grupy obejmujące <12 pacjentów. Test Kruskala-Wallisa ujawnił istotną różnicę w poziomach HbA2 między pięcioma różnymi grupami leczenia (P=0,033). Korekta Bonferroniego wyników testu U Manna-Whitneya wykazała, że pacjenci z SM leczeni interferonem (IFN)-β1a mieli wyraźnie wyższe poziomy HbA2 w porównaniu do pacjentów leczonych octanem glatirameru (P=0,002). Nie zaobserwowano różnicy między drugim schematem leczenia lub grupą nieleczoną (P>0,05).
 |
Rycina 1 Wykres typu box plot przedstawiający medianę wartości HbA2 w różnych grupach leczenia. |
Dyskusja
Do tej pory HbA2 była uważana głównie za niefunkcjonalną, jednak w niewielu badaniach wykazano prawdopodobną aktywność ochronną HbA2 w warunkach stresu. Stężenie HbA2 wzrasta podczas niedokrwiennych incydentów sercowych i zmniejsza się po powrocie do zdrowia.9,10 Zarówno HbA2, jak i HbF zwiększają się podczas zawałów serca,11 jednak tylko cecha β-talasemii, która indukuje zwiększenie stężenia HbA2, zmniejsza ryzyko wystąpienia niedokrwiennego incydentu sercowego.12 HbA2 i jej produkt denaturacji hemichrom A2 wiążą się z białkami błonowymi krwinek w większym stopniu niż główna HbA lub hemichrom A i wykazują większą stabilność.13. Stabilność termiczna HbA2 jest największa wśród niestabilnych wariantów Hb i natywnej głównej HbA.14 HbA2 kontroluje kształt RBC poprzez regulację kotransportu K-Cl i regulację pH komórki.15 Całkowite stężenie Hb różni się u mężczyzn i kobiet, a stężenie wolnej Hb zmienia się w zależności od obecności stanów hemolitycznych, takich jak zakażenia. Z drugiej strony płeć, rasa i zakażenia nie wpływają na stężenie HbA2.16,17 Dlatego pomiar stężenia HbA2 dałby wiarygodne wyniki odnoszące się do jej udziału w chorobach przewlekłych, nieco analogicznie do korzyści płynących z oznaczania HbA1C w cukrzycy, co pozwala na określenie wyrównania stężenia glukozy w dłuższym okresie, a nie w ujęciu przekrojowym. Mimo że krążąca wolna Hb jest wymiatana przez osoczową haptoglobinę, przewlekła hemoliza może wysycić układ wymiatający wolną Hb/hem18. W związku z tym trwały czynnik ochronny przed hemolizą może zmienić przebieg każdej przewlekłej choroby, na którą wpływają toksyczne insulty wolnej Hb.
W tym badaniu ujawniono, że wiek początku choroby ujemnie korelował z MSSS (R=-0,192, P=0,020), podczas gdy wiek pacjentów dodatnio korelował z MSSS (R=0,396, P<0,001). Wyniki te wskazują na godne zaufania dane, ponieważ pacjenci z SM o wcześniejszym wieku zachorowania mają łagodniejszy przebieg SM, natomiast utrzymujący się proces chorobowy w dłuższej perspektywie pogarsza stan kliniczny i zwiększa MSSS.19 Nasze dane, omówione później, są również zgodne z wcześniejszymi ustaleniami, które wykazały odwrotną korelację między liczbą RBC a EDSS u pacjentów z MS.6 W obecnym dochodzeniu, dwa najbardziej statystycznie istotne ustalenia były takie, że wyższe poziomy HbA2 korelowały z wyższymi poziomami RBC (R=0,357, P<0,001) i wyraźnie mniejszym MSSS (P<0,001). Te ustalenia mogą być przypisane erytroprotekcyjnym działaniom HbA2, które zmniejszają hemolizę i późniejsze uwalnianie neurotoksycznej wolnej Hb.
Kilka dodatkowych danych uzyskanych w obecnym badaniu dodatkowo wzmacnia tę hipotezę. 1) Liczba RBC ujemnie korelowała z MSSS (R=-0,180, P=0,031), wspierając ideę, że mniejsza hemoliza może zmniejszyć ciężkość choroby MS. 2) MCV dodatnio korelowała z MSSS (R=0,197, P=0,018). Wyższe wartości MCV prawdopodobnie odzwierciedlają kompensacyjną erytropoezę wobec większej przewlekłej hemolizy, ponieważ MCV w granicach normy koreluje z aktywną produkcją retikulocytów.20,21 3) HbA2 ujemnie korelowała z RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Podobnie jak MCV, RDWsd w granicach normy odzwierciedla zakres aktywnej erytropoezy i młodocianych RBC.22,23 Stąd ujemna korelacja między HbA2 i RDWsd prawdopodobnie sugeruje mniejszą stymulację produkcji RBC z powodu niższych wskaźników przewlekłej hemolizy u pacjentów z wyższymi poziomami HbA2.
Ponieważ δ-talasemie są klinicznie nieme, HbA2 jest w dużej mierze zakładany jako niefunkcjonalny. Jednakże, wśród genów δ-globiny naczelnych, wskaźnik substytucji nonsynonimicznych jest znacznie mniejszy niż wskaźnik substytucji synonimicznych, co sugeruje jego niezbadane znaczenie i zachowanie ewolucyjne.24 Ludzkie locus genu HBD kodującego δ-globinę znajduje się wewnątrz klastra genów β-globiny w regionie chromosomalnym 11p15.5. Badanie przesiewowe całego genomu w poszukiwaniu powiązań w sardyńskich rodzinach wielopokoleniowych z MS przy użyciu 327 markerów wykazało powiązania w trzech regionach, w tym 11p15.5.25 Inne badanie przesiewowe całego genomu w krajach skandynawskich o wysokiej częstości występowania MS poprzez typowanie 399 markerów mikrosatelitarnych w 136 parach rodzeństwa ujawniło 17 regionów powyżej znaczenia nominalnego, w tym 11p15.5.26 11p15.5 to region, w którym rezydują ważne geny immunoregulacyjne i który podlega kontroli epigenetycznej.27 Hence, HBD gene may also exert haplotypal interactions with immunoregulatory genes.
Another recent finding is that Hb chains are expressed in human brain;28 yet we do not know currently whether peripheral Hb levels correlate with cerebral expression. Życie na dużych wysokościach zwiększa zarówno HbA2, jak i HbF jako odpowiedzi kompensacyjne przeciwko ograniczonej podaży tlenu.29,30 Ostatnio wykazaliśmy, że HbA2 i HbF korelowały z gęstością epizodów w zaburzeniu dwubiegunowym, gdzie przerywana hipoksja mózgowa jest uważana za jedną z etiologii.31 Ponadto suma HbA2 i HbF korelowała z gęstością epizodów w sposób bardziej znaczący.31 Jednak tylko HbA2, ale nie HbF, wywierała ochronę przed epizodami poporodowymi u cierpiących na zaburzenia dwubiegunowe kobiet z zakończoną ciążą.31 Podobnie, analiza poziomów HbF w obecnym badaniu nie wykazała korelacji między HbF a MSSS. Jest to dowód na to, że stabilizacja RBC leży u podstaw ochronnego działania HbA2 w MS, chociaż HbA2 również wiąże tlen z powinowactwem wyższym niż Hb major.10
U dorosłych kompensacyjny wzrost HbF występuje w zaburzeniach łańcucha globinowego, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa i β-talasemia major.32 W związku z tym farmakologiczna indukcja HbF pojawiła się jako strategia leczenia niektórych takich pacjentów, którzy stracili szansę na przeszczep szpiku z powodu hemosiderozy.32 Różne leki, w tym hydroksymocznik i kwas walproinowy, zostały odkryte jako induktory HbF, które łagodzą ciężkość β-talasemii major.32 Jednak najnowsze badania wykazały, że indukcja HbA2 może być bardziej skuteczna.33 U dorosłych HbF ulega ekspresji tylko w niewielkiej części komórek krwi (<2%), podczas gdy HbA2 ulega ekspresji pancelularnej zawsze, chociaż w mniejszym stopniu.33 Rzeczywiście, genetyczna indukcja HbA2 wywołała dramatyczne efekty terapeutyczne u myszy z talasemią.33 Z drugiej strony, dysponujemy bardzo ograniczoną wiedzą na temat leków zdolnych do indukowania HbA2. Dlatego na uwagę zasługują większe stężenia HbA2 u chorych leczonych IFN-β1a. Podczas gdy zwykłe infekcje i nowotwory nie wpływają na HbA2,17 jej stężenie wzrasta w łuszczycy i gorączce reumatycznej.34,35 Jest więc prawdopodobne, że odmienne mikromilieu cytokin może w różny sposób wpływać na syntezę HbA2. Ponieważ HbA2 wykazuje większą stabilność termiczną,14 cytokiny związane ze specyficzną odpowiedzią gorączkową mogą indukować syntezę HbA2. Wykazano również, że inhibitor odwrotnej transkryptazy zidowudyna, ale nie tenofowir, zwiększa stężenie HbA2, a schematy leczenia przeciwretrowirusowego zawierające zidowudynę skuteczniej poprawiają funkcjonowanie neurokognitywne u pacjentów z AIDS.36,37 To, czy ta skuteczność jest związana z różnym zmniejszeniem obciążenia wirusowego, czy z dodatkowym działaniem neuroprotekcyjnym HbA2, pozostaje do zbadania. Możliwe, że wystąpił dryf statystyczny (w uogólnionym modelu liniowym) ze względu na różne schematy leczenia w badanej populacji. Ograniczenie to jest jednak nieuniknione, ponieważ wskazania do stosowania tych różnych leków są ustalane – na podstawie międzynarodowych wytycznych – w zależności od różnych cech choroby. W związku z tym, nawet gdyby leki te zostały uwzględnione i dodane do uogólnionego modelu liniowego, nadal występowałyby nieuniknione zmiany wynikające z różnych endofenotypów patobiologicznych SM. Kiedy połączyliśmy dane dotyczące IFN-β-1a i IFN-β-1b, uzyskane istotności nie zmieniły się (dane niepokazane), jednak woleliśmy przedstawić te grupy oddzielnie, ponieważ nie można uznać, że te dwa leki działają poprzez całkowicie te same mechanizmy.
β- nosiciele talasemii mają zmniejszone ryzyko wystąpienia niedokrwiennych incydentów mózgowo-naczyniowych, co można tłumaczyć niższym stężeniem cholesterolu, hematokrytu, lepkości krwi i ciśnienia tętniczego w wyniku przewlekłej hemolizy.38 Pamiętając fakt, że stężenie HbA2 wzrasta w tej populacji o ponad 3%, znacznie powyżej średniego stężenia w naszej badanej populacji, ochrona przed niedokrwiennymi wypadkami mózgowo-naczyniowymi może również obejmować funkcje ochronne HbA2.
Ujawnienie
Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów w tej pracy.
|
Caspary EA, Sewell F, Field EJ. Kruchość krwinek czerwonych w stwardnieniu rozsianym. Br Med J. 1967;2(5552):610-611. |
||
|
Hon GM, Hassan MS, van Rensburg SJ, et al. Red blood cell membrane fluidity in the etiology of multiple sclerosis. J Membr Biol. 2009;232(1-3):25-34. |
||
|
Butt OI, Buehler PW, D’Agnillo F. Blood-brain barrier disruption and oxidative stress in guinea pig after systemic exposure to modified cell-free hemoglobin. Am J Pathol. 2011;178(3):1316-1328. |
||
|
Bamm VV, Harauz G. Hemoglobin as a source of iron overload in multiple sclerosis: does multiple sclerosis share risk factors with vascular disorders? Cell Mol Life Sci. 2014;71(10):1789-1798. |
||
|
Bamm VV, Lanthier DK, Stephenson EL, Smith GS, Harauz G. In vitro badanie bezpośredniego wpływu pozakomórkowej hemoglobiny na składniki mieliny. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(1):92-103. |
||
|
Hon GM, Hassan MS, van Rensburg SJ, Erasmus RT, Matsha T. The haematological profile of patients with multiple sclerosis. Open J Mod Neurosurg. 2012;2(3):36-44. |
||
|
Figueiredo MS. Znaczenie oznaczania stężenia hemoglobiny A2. Rev Bras Hematol Hemoter. 2015;37(5):287-289. |
||
|
Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005;64(7):1144-1145. |
||
|
Damianova L, Popnikolov S, Pencheva B, Angelova A. Changes in the hemoglobin A2 level of patients with ischemic heart disease. Vutr Boles. 1989;28(2):28-31. |
||
|
Damianowa L. Elektroforetyczna ocena HbA2 w chorobie niedokrwiennej serca. Z Med Lab Diagn. 1989;30(8):437-439. |
||
|
Zarubina EG. Structural alterations in erythrocyte membranes in patients with myocardial infarction. Voen Med Zh. 2002;323(2):34-36. |
||
|
Bozdar M, Ahmed S, Anwar J. Relative protection from ischaemic heart disease in beta-thalassaemia carriers. J Coll Physicians Surg Pakistan. 2010;20(10):653-656. |
||
|
Ranney HM, Lam R, Rosenberg G. Some properties of hemoglobin A2. Am J Hematol. 1993;42:107-111. |
||
|
Chakrabarti A, Bhattacharya D, Deb S, Chakraborty M. Differential thermal stability and oxidative vulnerability of the hemoglobin variants, HbA2 and HbE. PLoS One. 2013;8(11):e81820. |
||
|
Wong P. A hypothesis on the role of the electrical charge of haemoglobin in regulating the erythrocyte shape. Med Hypotheses. 2004;62(1):124-129. |
||
|
Denic S, Agarwal MM, Al Dabbagh B, et al. Hemoglobin A2 lowered by iron deficiency and α-thalassemia: should screening recommendation for β-thalassemia change? ISRN Hematol. 2013;2013:858294. |
||
|
Alperin JB, Dow PA, Petteway MB. Hemoglobin A2 levels in health and various hematologic disorders. Am J Clin Pathol. 1977;67(3):219-226. |
||
|
Hanson MS, Xu H, Flewelen TC, et al. A novel hemoglobin-binding peptide reduces cell-free hemoglobin in murine hemolytic anemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(2):H328-H336. |
||
|
Zaffaroni M, Ghezzi A. The prognostic value of age, gender, pregnancy and endocrine factors in multiple sclerosis. Neurol Sci. 2000;21(4 Suppl 2):S857-S860. |
||
|
Bessman D. Erythropoiesis during recovery from iron deficiency: normocytes and macrocytes. Blood. 1977;50(6):987-993. |
||
|
Bolan CD, Conry-Cantilena C, Mason G, Rouault TA, Leitman SF. MCV as a guide to phlebotomy therapy for hemochromatosis. Transfusion. 2001;41(6):819-827. |
||
|
Roberts GT, El Badawi SB. Red blood cell distribution width index in some hematologic diseases. Am J Clin Pathol. 1985;83(2):222-226. |
||
|
Pierce CN, Larson DF. Inflammatory cytokine inhibition of erythropoiesis in patients implanted with a mechanical circulatory assist device. Perfusion. 2005;20(2):83-90. |
||
|
Spritz RA, Giebel LB. The structure and evolution of the spider monkey delta-globin gene. Mol Biol Evol. 1988;5(1):21-29. |
||
|
Coraddu F, Sawcer S, D’Alfonso S, et al. A genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families. Eur J Hum Genet. 2001;9(8):621-626. |
||
|
Akesson E, Oturai A, Berg J, et al. A genome-wide screen for linkage in Nordic sib-pairs with multiple sclerosis. Genes Immun. 2002;3(5):279-285. |
||
|
Altinoz MA, Gedikoglu G, Deniz G. β-Thalassemia trait association with autoimmune diseases: β-globin locus proximity to the immunity genes or role of hemorphins? Immunopharmacol Immunotoxicol. 2012;34(2):181-190. |
||
|
Biagioli M, Pinto M, Cesselli D, et al. Unexpected expression of alpha- and beta-globin in mesencephalic dopaminergic neurons and glial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15454-15459. |
||
|
Son Yu A. Quantitative estimation of hemoglobin and its fractions in permanent mountain dwellers in the Tyan’-Shan’ and Pamir. Hum Physiol. 1979;5(2):208-210. |
||
|
Risso A, Fabbro D, Damante G, Antonutto G. Expression of fetal hemoglobin in adult humans exposed to high altitude hypoxia. Blood Cells Mol Dis. 2012;48(3):147-153. |
||
|
Ince B, Guloksuz S, Altinbaş K, Oral ET, Alpkan LR, Altinoz MA. Minor hemoglobins HbA2 and HbF associate with disease severity in bipolar disorder with a likely protective role of HbA2 against post-partum episodes. J Affect Disord. 2013;151(1):405-408. |
||
|
Altinoz MA, Ozdilli K, Carin MN, Gedikoglu G. Medroxyprogesterone – valproic acid – aspirin. MVA regime to reduce transfusion associated mortality in late-term hemoglobinopathies. Hipoteza i uzasadnienie. Med Hypotheses. 2007;68(6):1342-1347. |
||
|
Manchinu MF, Marongiu MF, Poddie D, et al. In vivo activation of the human δ-globin gene: the therapeutic potential in β-thalassemic mice. Haematologica. 2014;99(1):76-84. |
||
|
Zlatkov N, Damianova L, Prodanov K, Kiriakova N. Hemoglobin A2 and F in patients with psoriasis. Dermatol Monatsschr. 1990;176(7):403-406. |
||
|
Reddi YR, Sudhakar Rao V, Reddi GD, Niranjan Rao P, Nair R, Ahuja YR. Elevated hemoglobin-A2 levels in rheumatic fever and rheumatic heart disease: a new finding. Indian Pediatr. 1976;13(2):153-154. |
||
|
Bhagat P, Kaur Sachdeva R, Sharma P, et al. Effect of antiretroviral therapy on hemoglobin A2 values can have implications in antenatal beta-thalassemia screening programs. Infect Dis (Lond). 2016;48(2):122-126. |
||
|
Winston A, Puls R, Kerr SJ, et al. Dynamics of cognitive change in HIV-infected individuals commencing three different initial antiretroviral regimens: a randomized, controlled study. HIV Med. 2012;13(4):245-251. |
||
|
Karimi M, Borhani Haghighi A, Raisi H, Giti R, Namazee MR. Is beta-thalassemia trait a protective factor against ischemic cerebrovascular accidents? J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17(2):79-81. |