Abstract
Przedstawiamy dwa przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Haemophilus influenzae typu b (Hib), które rozwinęły się kilka dni po skoniugowanym szczepieniu przeciwko Hib. Omówiono i przedyskutowano zjawisko prowokacji poszczepiennej. Przypadki te służą jako przypomnienie dla klinicystów o ryzyku, choć rzadkim, wystąpienia inwazyjnej choroby Hib w krótkim okresie po skutecznym uodpornieniu.
1. Wprowadzenie
Haemophilus influenzae typu b (Hib) był główną przyczyną bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci na całym świecie do czasu wprowadzenia szczepionki skoniugowanej Hib na początku lat 90. XX wieku . Od tego czasu częstość występowania choroby Hib zmniejszyła się dramatycznie w krajach o wysokim dochodzie i praktycznie wyeliminowana w części Stanów Zjednoczonych i Europy .
W 1994 roku szczepionka skoniugowana Hib została wprowadzona do izraelskiego Narodowego Programu Immunizacji. W 1997 roku przyjęto czterodawkowy schemat szczepienia, podawany w 2, 4, 6 i 12 miesiącu życia. W badaniach prospektywnych oceniono, że skuteczność szczepionki wynosi 95% (95% CI 92-96%) przeciwko jakiejkolwiek chorobie inwazyjnej i 97% (95% CI 93-98%) przeciwko bakteryjnemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych .
Niemniej jednak w ciągu ostatnich 20 lat pojawiły się doniesienia o inwazyjnej chorobie wywołanej przez Hib w krótkim czasie po podaniu szczepionki. W niniejszym doniesieniu opisano dwoje dzieci, u których zapalenie opon mózgowych wywołane przez Hib rozwinęło się kilka dni po szczepieniu. Przypadki te stanowią przypomnienie dla klinicystów o zjawisku zwiększonego ryzyka zakażenia i pozornej nieskuteczności szczepionki w krótkim okresie po uodpornieniu na Hib.
2. Opisy przypadków
2.1. Przypadek 1
Do innego szpitala trafiła 10-tygodniowa dziewczynka z gorączką, odmową jedzenia, chrząkającymi oddechami i hipertonią trwającą 48 godzin. Wszystkie objawy wystąpiły dzień po przyjęciu pierwszej dawki szczepionki skojarzonej Infanrix-IPV+Hib (szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi, polio i zakażeniom Hib). Rodzice poinformowali, że w dniu poprzedzającym szczepienie była całkowicie zdrowa.
W wywiadzie stwierdzono, że pacjentka urodziła się w 31. tygodniu ciąży po przedwczesnym pęknięciu błon płodowych; podczas porodu udokumentowano gorączkę u matki. Pacjentka była hospitalizowana na oddziale intensywnej terapii noworodka i leczona antybiotykami empirycznymi przez 3 dni w oczekiwaniu na wynik posiewu krwi. Dalsza część hospitalizacji przebiegała bez powikłań, a dziecko zostało wypisane w wieku 5 tygodni w dobrym stanie.
Przy obecnym przyjęciu do innego szpitala podejrzewano bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych na podstawie nieprawidłowej liczby komórek płynu mózgowo-rdzeniowego (2358/mm3, z przewagą neutrofilów 60%), białka i glukozy (235 mg/dl, 1 mg/dl, odpowiednio) pomimo negatywnych wyników mikroskopii bezpośredniej próbki płynu mózgowo-rdzeniowego. Rozpoczęto leczenie empiryczne ceftriaksonem, wankomycyną i deksametazonem. Dwa dni później w posiewach krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego wyhodowano Haemophilus influenzae, który został zidentyfikowany jako typ b przy użyciu testu wykrywania antygenów opartego na aglutynacji lateksowej. Stan kliniczny pacjenta ulegał stopniowej poprawie w ciągu kolejnych 4 dni, kiedy to oprócz nowo pojawiających się napadów drgawkowych wystąpiła wtórna gorączka. Rozpoczęto leczenie fenobarbitalem, a pacjent został przeniesiony do naszego trzeciorzędowego ośrodka medycznego.
Przy przyjęciu do naszego oddziału badanie rezonansu magnetycznego (MRI) ujawniło podtwardówkowe zbiorniki płynu w tylnym dole czaszki i wokół półkul. Biorąc pod uwagę pogorszenie stanu klinicznego i neurologicznego pacjenta, jak również wysoki poziom markerów zapalnych, postawiono wstępne rozpoznanie odmy podtwardówkowej. Pacjentka została przeniesiona na oddział neurochirurgii, gdzie wykonano obustronną kraniotomię. Stwierdzono obecność odmy podtwardówkowej z ciężkim obrzękiem mózgu. Odma została zdrenowana. Kontynuowano antybiotykoterapię w połączeniu z leczeniem przeciwdrgawkowym i podtrzymującym, co doprowadziło do stopniowej poprawy.
Pacjentka została wypisana z naszego instytutu po 20 dniach, podczas których otrzymywała ceftriakson. Przy wypisie była stabilna klinicznie i miała prawidłowe wyniki badania neurologicznego, z wyjątkiem łagodnej hipertoniczności lewego ramienia i łagodnego lewego kręczu szyi. Podczas wizyt kontrolnych, 2 miesiące później i w wieku 1 roku, audiometria wywołana z pnia mózgu (BERA) była w granicach normy. Stwierdzono łagodne globalne opóźnienie rozwoju przy prawidłowych wynikach badania neurologicznego.
2.2. Przypadek 2
Pięciomiesięczny chłopiec zgłosił się do naszego szpitala z gorączką, apatią, wymiotami i biegunką trwającymi 24 godziny. Wszystkie objawy rozpoczęły się 6 dni po otrzymaniu drugiej dawki szczepionki Infanrix-IPV+Hib. Jego rodzice podali, że w dniu poprzedzającym szczepienie był całkowicie zdrowy.
Wywiad chorobowy w przeszłości był bez zastrzeżeń. Pacjent urodził się po prawidłowym przebiegu ciąży i porodzie drogą pochwową. Pierwszą dawkę szczepionki Infanrix-IPV+Hib otrzymał w wieku 2 miesięcy bez działań niepożądanych.
Przy przyjęciu pacjent był gorączkujący i apatyczny, z chrząkającym oddechem i wybrzuszonym ciemiączkiem. Nakłucie lędźwiowe wykazało liczbę białych krwinek 4 000 komórek/mm3, 95% neutrofilów segmentowanych i stężenie glukozy 8,4 mg/dl (stężenie białka nie zostało obliczone z powodu problemu technicznego). Wynik barwienia płynu mózgowo-rdzeniowego metodą Grama był negatywny. Rozpoczęto leczenie empiryczne ceftriaksonem, wankomycyną i deksametazonem. Po 36 godzinach w posiewie krwi wyhodowano Haemophilus influenzae, który następnie zidentyfikowano jako typ b przy użyciu testu wykrywania antygenów opartego na aglutynacji lateksowej.
W ciągu następnych dni pacjent kontynuował leczenie ceftriaksonem, uzyskując stopniową poprawę. Wynik badania BERA był prawidłowy. Pacjent został wypisany do domu po 11 dniach w doskonałym stanie, bez deficytów neurologicznych.
3. Dyskusja
Szczepionka przeciwko Hib jest skierowana przeciwko polisacharydowi otoczkowemu organizmu, fosforanowi polirybozylorybitolu (PRP). Aby zwiększyć immunogenność i wywołać pamięć immunologiczną, opracowano kilka szczepionek skoniugowanych poprzez kowalencyjne połączenie PRP z białkiem nośnikowym. Cztery skoniugowane szczepionki uznano za bezpieczne i wprowadzono do rutynowych programów szczepień ochronnych na całym świecie.
„Pozorne niepowodzenia szczepień” były znanym zjawiskiem wczesnych szczepionek polisacharydowych, ale stosunkowo rzadkim, gdy przypisywano je szczepionkom skoniugowanym. W pracy Booy’a odnotowano 46 pozornych niepowodzeń szczepionki na 164 przypadki choroby inwazyjnej wśród całej populacji zaszczepionych dzieci z Wielkiej Brytanii. Singleton i wsp. dokonali przeglądu danych z badania Alaska’s Statewide Disease Surveillance prowadzonego w latach 1980-2004. Badana populacja obejmowała 103 000 dzieci w wieku poniżej 10 lat. Odnotowali 3 wczesne niepowodzenia szczepień na 44 przypadki choroby inwazyjnej u immunizowanych dzieci. Cowgill i wsp. dokonali przeglądu danych dotyczących hospitalizacji w głównym szpitalu rejonowym w Kenii i opisali 24 przypadki choroby inwazyjnej u immunizowanych dzieci, w tym 12 wczesnych niepowodzeń szczepienia.
Już w 1901 r. Wright ukuł termin „faza negatywna”, aby opisać spadek aktywności bakteriobójczej; obserwował go od 1 do 21 dni po podaniu szczepionki przeciwko durowi brzusznemu. To zjawisko poszczepiennej choroby prowokacyjnej zostało również potwierdzone we wczesnych badaniach nad skoniugowanymi i nieskoniugowanymi szczepionkami przeciwko Hib, w których odnotowano, że u osób z istniejącymi wcześniej przeciwciałami antykapsułowymi wystąpił spadek stężenia przeciwciał po immunizacji. Nadir spadku przeciwciał został osiągnięty 2-3 dni po immunizacji, a stężenie normalizowało się do 7 dnia. Wielkość spadku była ujemnie skorelowana ze stężeniem przed immunizacją. Przypuszcza się, że spadek ten występuje w przypadku wszystkich 4 dostępnych szczepionek skoniugowanych przeciwko Hib. Niektórzy autorzy przypisują te wyniki tworzeniu się kompleksu pomiędzy antygenami szczepionki a istniejącymi wcześniej przeciwciałami w surowicy, co wywołuje przejściowy spadek stężenia przeciwciał. Może to stwarzać ryzyko choroby inwazyjnej, jeśli wystąpi w okresie bezobjawowej kolonizacji Hib .
Aby zrozumieć, czy osoba, która otrzymała szczepionkę przeciwko Hib, jest odpowiednio chroniona przed tym drobnoustrojem, należy ocenić poziom przeciwciał anty-PRP. Dokładny mechanizm leżący u podstaw inwazyjnego zakażenia u naszych pacjentów nie mógł być określony, ponieważ stężenie przeciwciał przeciwko Hib nie było mierzone w żadnym z przypadków przed lub po immunizacji. Opisane przypadki mają jednak na celu przypomnienie klinicystom o ryzyku, choć rzadkim, wystąpienia inwazyjnej choroby Hib w krótkim okresie po skutecznym uodpornieniu. Należy o tym pamiętać rozpoczynając empiryczne leczenie antybiotykami dzieci, u których objawy zakażenia wystąpiły w ciągu tygodnia po szczepieniu. Nadal potrzebne są badania na dużą skalę koncentrujące się na tym przedziale czasowym.