Istnieją trzy hormony gonadotropowe: hormon folikulotropowy (follicle-stimulating hormone – FSH) i hormon luteinizujący (luteinising hormone – LH), wytwarzane przez przednią część przysadki mózgowej, oraz ludzka gonadotropina kosmówkowa (human chorionic gonadotrophin – hCG), produkowana przez trofoblasty łożyska. Hormony te, oprócz stymulacji steroidogenezy i gametogenezy gonad, wpływają stymulująco na proliferację komórek docelowych. Dlatego też jest możliwe, że gonadotrofiny mogą uczestniczyć w inicjacji lub późniejszym wzroście nowotworów powstających w narządach docelowych.
Istnieją trzy hormony gonadotropowe: hormon folikulotropowy (FSH) i hormon luteinizujący (LH), produkowane przez przednią część przysadki mózgowej, oraz ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG), produkowana przez trofoblasty łożyska. Hormony te, oprócz stymulacji steroidogenezy i gametogenezy gonad, wpływają stymulująco na proliferację komórek docelowych. Dlatego też istnieje prawdopodobieństwo, że gonadotropiny mog± brać udział w inicjacji lub następowym wzro¶cie nowotworów powstaj±cych w narz±dach docelowych. Komórki ziarniste jajnika i komórki Sertoliego jądra są klasycznymi komórkami docelowymi dla działania FSH, a komórki theca, ziarniste i lutealne jajnika oraz komórki Leydiga jądra – dla LH. Tak więc działanie gonadotropin w jajniku i jądrze może być albo bezpośrednie, albo poprzez połączenia parakrynne, reagujące na stymulację gonadotropinami. Ostatnio odkryte receptory dla gonadotropin w prawidłowych i nowotworowych tkankach pozagenadalnych poszerzyły potencjał nowotworowy tych hormonów poza ich klasyczne miejsca działania w gonadach.1,2 Celem tego przeglądu jest krótkie podsumowanie aktualnych informacji na temat roli gonadotropin w nowotworzeniu gonad i tkanek pozagenadalnych. Nowotwory jajnika
Rak jajnika jest najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów ginekologicznych na całym świecie.3 Jego etiologia pozostaje niejasna, ale prawdopodobnie jest wieloczynnikowa. Ponieważ jajniki są najlepiej scharakteryzowanym, a fizjologicznie jedynym niekwestionowanym celem działania gonadotropin u kobiety, naturalne jest, że nowotworzenie tego narządu wiąże się z ich działaniem. Obecnie dostępne dane oparte są, z jednej strony, na epidemiologicznych badaniach asocjacyjnych poziomów gonadotropin z występowaniem raka jajnika oraz, z drugiej strony, na badaniach laboratoryjnych wykazujących ekspresję i działanie receptorów gonadotropinowych w tkankach i komórkach nowotworowych.
Dane epidemiologiczne dotyczące poziomów gonadotropin i raka jajnika
O „teorii gonadotropinowej” dotyczącej pochodzenia raka jajnika mówi się od dawna, lecz ze względu na zmienność dowodów pozostaje ona hipotetyczna i kontrowersyjna.4,5 Zarówno podwyższone endogenne stężenia gonadotropin w takich stanach, jak okres po menopauzie, nieustanne owulacje i zespół policystycznych jajników, jak i ekspozycja na egzogenne gonadotropiny w trakcie leczenia niepłodności zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Poważnym zastrzeżeniem w wyciąganiu prawidłowych wniosków jest to, że trudno było odróżnić wpływ gonadotropin od wpływu podstawowego fenotypu pacjentek; niepłodność sama w sobie jest niezależnym czynnikiem ryzyka raka jajnika.
Najnowsze badanie na ten temat przeprowadzono w Szwecji5 na 2768 kobietach leczonych w latach 1961-1975 gonadotropinami lub cytrynianem klomifenu, przy czym ten ostatni indukował wzrost wydzielania endogennych gonadotropin. Nie stwierdzono ogólnego wzrostu częstości występowania inwazyjnych raków jajnika, ale u kobiet leczonych z powodu zaburzeń bezowulacyjnych ryzyko to było zwiększone (iloraz szans 5,89, 95% przedział ufności 1,91-13,75), przy czym ryzyko to było większe w przypadku stosowania klomifenu niż gonadotropin. Chociaż autorzy podkreślają ostrożność w interpretacji wyników, uznali, że dalsze badania nad długoterminowym bezpieczeństwem nowoczesnych hormonalnych metod leczenia niepłodności są uzasadnione. Jest to szczególnie ważne w świetle obecnie stosowanych terapii gonadotropinowych w zapłodnieniu pozaustrojowym (IFV), gdzie stosowane dawki hormonów są znacznie wyższe niż w badaniu szwedzkim, które opierało się na danych historycznych.
Poza leczeniem egzogennymi gonadotropinami, inne potencjalne sposoby udziału gonadotropin w nowotworzeniu jajników obejmują możliwą rolę normalnego lub po menopauzie podwyższonego stężenia endogennych gonadotropin,6 a także możliwość, że tłumienie wydzielania endogennych gonadotropin mogłoby stanowić opcję leczenia. Dane epidemiologiczne, w tym rola stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, ciąży i ewentualnie laktacji, które to czynniki tłumią ekspozycję kobiety na LH i FSH, przemawiają za związkiem między stężeniem gonadotropin a rakiem jajnika.7 Jednakże badania kliniczno-kontrolne dotyczące wartości prognostycznej przeddiagnostycznych stężeń FSH w odniesieniu do ryzyka raka jajnika dostarczyły negatywnych dowodów, wykazując zarówno u kobiet przed, jak i po menopauzie, że wysokie stężenia FSH mogą w rzeczywistości działać ochronnie.8-10 Dane te są spójne ze stwierdzeniem związku między hormonalną terapią zastępczą (HRT) a zwiększonym ryzykiem raka jajnika, ponieważ stężenia gonadotropin są w tym stanie również stłumione.11 Tak więc gonadotropiny mogą brać udział w patogenezie raka jajnika, ale w sposób odwrotny do pierwotnie proponowanego. Nie wiadomo, w jaki sposób FSH może działać ochronnie, ale może to być oznaką mniejszej aktywności endokrynnej w jajnikach o niższym ryzyku. Z drugiej strony, zwiększone ryzyko supresji gonadotropin w HRT mogłoby również sugerować aktywną ochronną rolę FSH.
Ogólnie rzecz biorąc, związek między leczeniem niepłodności gonadotropinami a rakiem jajnika pozostaje sporny i słaby,12 i to samo dotyczy danych asocjacyjnych na temat roli endogennych poziomów gonadotropin.9,10,13
Dane in vitro dotyczące wpływu gonadotropin na raka jajnika
Czy z danych in vitro dotyczących prawidłowych komórek nabłonka powierzchniowego jajnika (OSE) oraz ich form złośliwych możemy wyciągnąć użyteczne informacje na temat roli gonadotropin? OSE jest miejscem powstawania większości nowotworów złośliwych jajnika i nie jest on uważany za klasyczny cel dla gonadotropin (klasycznymi celami są raczej komórki ziarniste dla FSH oraz komórki theca i lutealne dla LH). Niemniej jednak prawidłowe i złośliwe komórki OSE wykazują ekspresję obu form receptora gonadotropinowego,14-17 ale wyniki badań nad wpływem tych hormonów na wzrost OSE są zmienne i sprzeczne. Około połowa pierwotnych guzów OSE wykazuje ekspresję jednego lub obu receptorów gonadotropinowych (patrz tabela 1).18 Wykazano, że FSH i LH stymulują inkorporację tymidyny w komórkach OSE, aktywują klasyczny szlak sygnalizacji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) gonadotropin oraz hamują apoptozę.16,19,20 W komórkach OSE obie gonadotropiny zwiększają również ekspresję receptorów naskórkowego i śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń, ważnych mediatorów stymulacji proliferacji komórek i angiogenezy nowotworowej.21-23 Ponadto wykazano, że hCG działa antyapoptotycznie, prawdopodobnie poprzez zwiększenie ekspresji insulinopodobnego czynnika wzrostu 1.24 Stwierdzono, że nadekspresja receptorów FSH w komórkach OSE zwiększa ich wzrost i aktywuje potencjalnie onkogenne kaskady sygnalizacyjne.25,26 Dalsze dowody na bezpośredni wpływ FSH na OSE znaleziono w profilowaniu ekspresji genów, ale nie jest jasne, czy zmieniona ekspresja genów wskazuje na supresję czy stymulację wzrostu komórek.27 Łącznie, liczne wyniki badań in vitro wskazują na stymulujące wzrost, antyapoptotyczne i angiogenne działanie gonadotropin na prawidłowe i złośliwe komórki OSE. Jednak związek między tymi wynikami badań in vitro a obserwacjami klinicznymi dotyczącymi raka jajnika u ludzi nadal pozostaje słaby.
Terapeutyczny efekt ablacji gonadotropin w raku jajnika
W niedawno opublikowanym przeglądzie podsumowano wyniki supresji gonadotropin za pomocą agonistów GnRH w opornym lub nawrotowym nabłonkowym raku jajnika.28 W tych 11 niewielkich badaniach (łącznie n=369) odsetek odpowiedzi wahał się od 0 do 22%. Stwierdzono, że agoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) mogą zapewnić umiarkowaną skuteczność jako terapia ratunkowa u chorych z nawrotem choroby, a w niektórych przypadkach mogą zapewnić długotrwałą stabilizację choroby. Nowi antagoniści GnRH mogą oferować skuteczniejsze leczenie ze względu na bardziej efektywną supresję FSH,29 ale nie ma jeszcze danych dotyczących takiego leczenia.
Guzy komórek podścieliska sznura płciowego, w tym guzy z komórek ziarnistych (GCT), stanowią niewielką podgrupę guzów jajnika, z których GCT są najczęstszą postacią (około 5% raków jajnika). Ponieważ prawidłowe komórki ziarniste są celem działania gonadotropin, jest możliwe, że GCT mogą również reagować bezpośrednio na gonadotropiny. Rzeczywiście, profilowanie ekspresji genów w komórkach ziarnistych wykazuje indukowaną gonadotropinami upregulację genów o potencjale onkogennym.30 Jednak nieliczne małe próby leczenia agonistami GnRH w celu zahamowania wydzielania gonadotropin przyniosły skromne rezultaty.31-Ciekawostką jest, że ten logiczny sposób leczenia GCT nie był szeroko badany.
Najlepszym dowodem na gonadotropinową teorię patogenezy raka jajnika byłaby pozytywna odpowiedź terapeutyczna na leczenie ablacją gonadotropin. Niestety, wyniki prób klinicznych leczenia analogami GnRH, zarówno pojedynczo, jak i w różnych kombinacjach terapeutycznych, są w najlepszym razie obiecujące.35-38 Jeśli teoria gonadotropinowa jest prawdziwa, to rola gonadotropin jest najprawdopodobniej związana z początkową indukcją i wczesnym wzrostem guzów. Jednakże, gdy osiągną one stadium, w którym mogą być zdiagnozowane, zależność od gonadotropin może być już utracona i ablacja gonadotropin może nie być już skuteczna.
Inną strategią wykorzystania ekspresji receptora gonadotropinowego w guzach jajnika było użycie go jako wabika do skierowania cząsteczek gonadotropinowych związanych ze związkami terapeutycznymi do komórek nowotworowych. W doświadczeniach na zwierzętach podjęto udane próby zastosowania koniugatów hCG- doksorubicyna39 i hCG-hekat40. Te obiecujące wyniki czekają na weryfikację w warunkach klinicznych.
Podsumowując, pomimo niekwestionowanej ekspresji receptorów gonadotropinowych w znacznej części komórek raka jajnika, zarówno pochodzenia nabłonkowego powierzchniowego, jak i zrębu sznura płciowego, a także udokumentowanego wpływu gonadotropin in vitro na różne onkogenne i antyapoptotyczne szlaki sygnalizacyjne, wyniki terapii ablacji gonadotropinowej są skromne. Jeśli gonadotrofiny odgrywają istotną rolę w patogenezie guzów jajnika, to wydaje się, że ich znaczenie jest większe w początkowych etapach tego procesu. W późniejszym okresie, kiedy guzy są już rozpoznane i leczone, zależność od gonadotropin mogła zostać utracona. Chociaż rak jajnika jest nowotworem złośliwym o podłożu endokrynologicznym, a gonadotrofiny mogą odgrywać pewną rolę w jego patogenezie, to jednak nadal nie wyjaśniono najbardziej krytycznych mehanizmów hormonalnych w jego patogenezie. Co ciekawe, brak jest danych na temat ekspresji receptorów gonadotropinowych w ludzkich guzach jąder. Guzy zewnątrzgonadalne
Wszystkie prawidłowe i nowotworowe tkanki zewnątrzgonadalne wykazują ekspresję receptorów gonadotropinowych, zwłaszcza dla LH/hCG.1,18 Jest zatem naturalne, że proponowano bezpośrednie działanie gonadotropin na te guzy, jak również ablację gonadotropin w ich terapii. Jednak wyniki te są często mylone przez fakt, że to, co wydaje się być bezpośrednim działaniem gonadotropin, w rzeczywistości zachodzi poprzez stymulowaną gonadami steroidogenezę.
Guzy macicy
W wielu badaniach wykazano ekspresję receptorów LH/hCG (LHCGR) w prawidłowym endometrium, myometrium, naczyniach macicy i jajowodach.1 Rak endometrium wykazuje ekspresję LHCGR zarówno na poziomie mesenger RNA (mRNA), jak i białka (patrz Tabela 2), a jedno z badań wykazało nawet zależną od LH inwazję komórek nowotworowych in vitro.41 Ponieważ guzy te wykazują również ekspresję podjednostek hCG,42 możliwe jest, że przynajmniej w podgrupie z nich istnieje autokrynny układ hCG/LHCGR, który stymuluje wzrost komórek. Arcangeli i wsp.43 dokonali ostatnio przeglądu istniejących siedmiu badań dotyczących terapii raka endometrium agonistami GnRH i doszli do wniosku, że wyniki są sprzeczne. Ze względu na dużą zmienność w poziomie ekspresji LHCGR autorzy wysunęli hipotezę, że tylko chore z wysokim poziomem receptora mogą odnieść korzyść z terapii hamującej wydzielanie gonadotropin. Z drugiej strony, ze względu na możliwość autokrynnej stymulacji LHRGR przez hCG ekspresjonowaną przez tkankę nowotworową, supresja endogennych gonadotropin może być nieskuteczna, wymagając działania antagonistycznej cząsteczki gonadotropinowej.
Guzy piersi
Wykazano, że LHCGR ulega ekspresji w prawidłowej i nowotworowej tkance piersi44,45 oraz w liniach komórkowych raka piersi.44,46-Ze względu na ochronny wpływ parytetu na raka piersi, hormony ciążowe, w tym hCG, zostały uznane za czynnik zapewniający efekt ochronny. W przeciwieństwie do tumorogennego działania gonadotropin na kilka innych narządów, większość obserwacji wskazuje, że hCG ma działanie hamujące wzrost i apoptotyczne w ludzkich komórkach raka piersi.49 Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, ponieważ niedawne systematyczne badanie 1 551 próbek tkanek raka piersi i 42 linii komórkowych raka piersi metodą ilościowej reakcji łańcuchowej odwrotnej transkryptazy-polimerazy (RT-PCR) wykazało, że poziomy ekspresji LHCGR były w nich niewykrywalne lub bardzo małe.50. Dlatego też, na podstawie tego badania, bezpośrednie działanie LH lub hCG na ludzką tkankę piersi, zarówno prawidłową jak i złośliwą, wydaje się mało prawdopodobne, a rola gonadotropin, w tym działanie hCG w czasie ciąży, w biologii prawidłowej lub złośliwej tkanki piersi jest raczej pośrednia poprzez wpływ na czynność jajników. Rola hCG w nowotworzeniu jest omówiona bardziej szczegółowo poniżej.
Guzy prostaty
Ludzkie tkanki łagodnego przerostu gruczołu krokowego i raka prostaty wykazują ekspresję LHCGR i FSHR (patrz Tabela 2). Ekspresja FSHR jest szczególnie interesująca, ponieważ obecna standardowa terapia endokrynologiczna raka gruczołu krokowego agonistami GnRH powoduje jedynie supresję LH, podczas gdy po początkowym spadku stężenia FSH następuje jego odbicie.51 Jeśli receptory te są funkcjonalnie ważne, co obecnie nie jest znane, leczenie antagonistami GnRH może okazać się bardziej skuteczne, ponieważ zapewnia stałą supresję obu gonadotropin.29Gumy nadnerczy
Normalna tkanka nadnerczy wykazuje ekspresję LHCGR, a gruczoł nadnerczowy jest tkanką zewnątrzwydzielniczą, w której istnieją najsilniejsze dowody na funkcjonalnie znaczące bezpośrednie działanie gonadotropin.52 Ekspresję LHCGR wykryto w różnych typach guzów nadnerczy, w tym w niezależnym od hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przeroście makrogruczołowym, gruczolaku nadnercza produkującym aldosteron oraz w związanym z ciążą zespole Cushinga z gruczolakiem lub rakiem nadnercza (patrz tab. 2). Wykazano, że terapia GnRH wywiera pozytywny efekt terapeutyczny w niektórych z tych guzów,53 dowodząc funkcjonalnego znaczenia tej ektopowej ekspresji receptora. Może być nawet możliwe, że szczyt pojawienia się guzów nadnerczy u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym jest związany z jednoczesnym wzrostem wydzielania gonadotropiny.54
Ludzka gonadotropina kosmówkowa a nowotworzenie
Łożyskowa gonadotropina kosmówkowa hCG zajmuje inną pozycję w odniesieniu do nowotworzenia. Poza prawidłowym trofoblastem, nienaruszona hCG, jej podjednostki α- i β oraz formy zdegradowane/posttranslacyjnie zmodyfikowane (nicked hCG, fragment rdzenia β i hiperglikozylowana hCG) są syntetyzowane przez wiele pozatrofoblastycznych nowotworów złośliwych, a ich oznaczanie jako markerów nowotworowych stanowi ważne narzędzie diagnostyczne.55-57 Pomimo dużej produkcji hCG w ciąży, prawie nic nie wiadomo o jej funkcjach. Jedną z możliwych funkcji jest stymulowanie wzrostu łożyska i/lub płodu, a hCG może zapewniać ten sam efekt w sposób autokrynny, gdy jest wytwarzana ektopowo przez guzy. Podobnie jak LH (patrz wyżej), hCG wykazano, aby zarówno stymulować i hamować proliferację różnych komórek nowotworowych in vitro. Podobne efekty zależne od typu komórki wykazano w przypadku jej wolnej podjednostki β.58-60 Poza ciążową chorobą trofoblastyczną, w szczególności hCGβ jest wytwarzana przez niektóre nowotwory zarodkowe jąder, raka szyjki macicy i jajnika, raka pęcherza moczowego, nerki, prostaty, różne nowotwory przewodu pokarmowego, neuroendokrynne, piersi, głowy i szyi oraz nowotwory hematologiczne.57,61 Paradoksem, w szczególności w przypadku raka piersi, jest to, że wykazano, iż hCG działa zarówno ochronnie, jak i promująco na wzrost guza. Tylko niektóre z tych nowotworów wykazują ekspresję LHCGR,50 więc mechanizm ich działania w autokrynnej regulacji wzrostu guza pozostaje niejasny. Ze względu na strukturalne podobieństwo do cząsteczek nadrodziny czynnika wzrostu węzłów cystynowych/TGFβ możliwe jest, że funkcja produkowanego w guzie hCG lub hCGβ jest pośredniczona przez mechanizmy inne niż wiązanie się z klasycznym LHCGR.
Ze względu na ektopową produkcję hCG przez komórki nowotworowe, szczepienia hCG mają potencjał jako terapia przeciwnowotworowa.62,63 Niektóre doświadczenia na zwierzętach dotyczące skuteczności takich szczepionek przeciwnowotworowych dostarczyły obiecujących wyników. W jednym z badań klinicznych z zastosowaniem szczepionki hCG wykazano wydłużenie czasu przeżycia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego.63 Inną strategią wykorzystania hCG w terapii przeciwnowotworowej jest dołączenie do hCG czynników cytotoksycznych i skierowanie ich w ten sposób na guzy z depresją LHCGR.48,64
Zwierzęce modele nowotworzenia zależnego od gonadotropin Guzy jajników i jąder
Teoria gonadotropinowa nowotworzenia jajników została pierwotnie wprowadzona w latach czterdziestych XX wieku w oparciu o model zwierzęcy wykorzystujący autotransplantacje jajników do śledziony szczura. Przeszczepy te przekształcały się w guzy u zwierząt poddanych gonadektomii, narażonych na wysokie stężenia gonadotropin, ale nie ulegały transformacji, gdy jeden jajnik pozostawał nienaruszony lub gdy zwierzę poddano hipofizjotomii, tj. w obecności niskich lub prawidłowych stężeń gonadotropin.65 Od tego czasu opisano kilka doniesień o rozwoju zależnych od gonadotropiny nowotworów gonadalnych i pozagonadalnych w genetycznie podatnych, spontanicznych66 lub transgenicznych modelach mysich.67-69 Należy zauważyć, że niezależne od gonadotropiny nowotwory jajnika w tych modelach wywodzą się głównie z komórek ziarnistych, dostarczając w ten sposób modeli jedynie dla mniejszości (5%) ludzkich nowotworów złośliwych jajnika. Gonadotropinozależne guzy jąder rozwijające się w tych samych modelach mysich wywodzą się zwykle z komórek Sertoliego70 lub z płodowych komórek Leydiga71, ale, co ciekawe, dorosłe komórki Leydiga u myszy wydają się być odporne na nowotworzenie indukowane gonadotropinami. Te modele myszy są przydatne do badań nad mechanizmami zależnego od gonadotropiny normalnego i nowotworowego wzrostu komórek zrębu (endokrynnych) sznura płciowego gonad, ale nie w przypadku najczęstszego typu złośliwych nowotworów gonad, tj. raka jajnika wywodzącego się z komórek OSE i nowotworów zarodkowych jąder. Istnieje również kilka modeli gryzoni dla guzów wywodzących się z OSE, a w niektórych z nich wykazano, że gonadotropiny wpływają na wzrost guza,72-75 dostarczając tym samym dalszych dowodów doświadczalnych na ustalenia in vitro dotyczące zależnego od gonadotropin wzrostu hodowanych prawidłowych i złośliwych komórek OSE (zob. powyżej). Jednakże w odniesieniu do bezpośrednich nowotworowych skutków gonadotropin, badania te muszą być interpretowane z ostrożnością, ponieważ nie rozróżniają one pomiędzy bezpośrednim wpływem na OSE a pośrednim wpływem poprzez stymulację steroidogenezy jajnikowej i innych potencjalnych czynników parakrynnych.
Guzy pozaragonadalne
Do potencjalnej roli gonadotropin w regulacji guzów pozaragonadalnych skłania obecność FSHR, a zwłaszcza LHCGR w wielu prawidłowych i nowotworowych tkankach pozaragonadalnych (patrz wyżej). Rzeczywiście, różne guzy pozasmoczowodowe zostały wykryte u myszy transgenicznych, u których działanie FSH lub LH jest wzmocnione w tych samych tkankach, w których wykazano ekspresję receptorów dla tych hormonów, tj. w nadnerczach,76,77 gruczołach sutkowych78,79 i przysadce80. U myszy z nadekspresją LH- i/lub hCG rozwijają się liczne guzy pozaragonadalne w korze nadnerczy, gruczole sutkowym i przysadce mózgowej (patrz Rycina 1).69,81 Jednakże, pomimo możliwości bezpośredniego działania gonadotropin w związku z ekspresją LHCGR we wszystkich tych guzach, najwyraźniej tak się nie dzieje, ponieważ gonadektomia transgenicznych myszy znosi wszystkie fenotypy pozaragonadalne. Dlatego też, chociaż wysokie poziomy gonadotropin są w stanie wywołać guzy w tkankach pozawęzłowych w modelach gryzoni, efekty te są niezmiennie wtórne do stymulacji gonad i przemawiają przeciwko bezpośrednim nowotworowym efektom tych hormonów.
Wnioski
Istnieje wiele informacji na temat ekspresji receptorów gonadotropinowych w guzach jajnika i guzach pozawęzłowych zarówno u ludzi, jak i w doświadczalnych modelach zwierzęcych. Istnieją również dowody in vivo, że wysokie poziomy gonadotropin mogą promować zarówno gonadalną, jak i pozagenadalną nowotworzenie.
Jednakże większość dowodów na bezpośredni wpływ gonadotropin na ludzkie guzy pochodzi z badań in vitro, a wyniki dotyczące terapeutycznych efektów ablacji gonadotropin są w najlepszym razie skromne. Modele zwierzęce z chronicznie podwyższonym poziomem gonadotropiny wyraźnie dokumentują powstawanie i/lub przyspieszenie wzrostu guzów gonadalnych i pozagonadalnych, ale wpływ na te ostatnie wydaje się pośredni poprzez stymulację produkcji gonadalnych hormonów płciowych. Rozbieżność między przekonującymi bezpośrednimi efektami gonadotropin in vitro a ich brakiem in vivo jest uderzająca. Jednym z wyjaśnień jest to, że zależność gonadotropinowa jest widoczna tylko we wczesnych stadiach nowotworzenia, po których wzrost guza staje się autonomiczny lub zależny od innych regulatorów. Jeśli tak jest w istocie, to ablacja gonadotropiny może przynieść jedynie ograniczone efekty terapeutyczne. Korzyścią kliniczną z tych informacji może być wiedza, że osoby narażone na wysoki poziom gonadotropin mogą być obarczone zwiększonym ryzykiem nowotworzenia. Szczególnie problematyczne są wnioski dotyczące raka piersi, ponieważ wykazano zarówno protekcyjny, jak i promujący wpływ LH/hCG na ten nowotwór. Ostatnie intrygujące odkrycie może ożywić dziedzinę nowotworzenia niezależnego od gonadotropin. Radu i wsp.2 badali ekspresję FSHR w guzach 1 336 pacjentów i stwierdzili wysoki poziom ekspresji FSHR w śródbłonku naczyniowym w wąskim regionie otaczającym wiele różnych guzów, w tym prostaty, piersi, okrężnicy, trzustki, pęcherza moczowego, nerek, płuc, wątroby, żołądka, jajnika i jąder. To ekscytujące odkrycie może otworzyć wiele możliwości wykorzystania ekspresji FSHR, takich jak obrazowanie guzów, kierowanie cząsteczek cytotoksycznych do guzów i hamowanie angiogenezy nowotworowej poprzez hamowanie wydzielania i/lub działania FSH.
Podsumowując, jest dobrze udokumentowane zarówno klinicznie, jak i doświadczalnie, że stymulowana gonadami produkcja hormonów płciowych może promować hormonozależne nowotwory zarówno w gonadach, jak i w innych tkankach. Natomiast dowody na bezpośrednie działanie nowotworowe gonadotropin opierają się głównie na badaniach in vitro, a dowody kliniczne i doświadczalne in vivo są nadal dalekie od przekonujących i rozstrzygających.
.