22-letnia kobieta została przywieziona na Oddział Ratunkowy przez przyjaciela po spożyciu około czterdziestu tabletek 325 mg acetaminofenu podczas pozorowanej próby samobójczej cztery godziny wcześniej. Zaprzeczyła przyjmowaniu jakichkolwiek innych narkotyków lub alkoholu i nie miała żadnych znanych problemów zdrowotnych. Teraz skarży się na epigastricdress i nudności, ale nie wymiotował i nie ma innych objawów. Podczas badania jest lekko zwiotczała i blada. Jej parametry życiowe to ciśnienie tętnicze 110/60, HR 100, RR 16/min i temperatura 37 C. Reszta badania jest bez zmian.
1) Czy jest to potencjalnie toksyczna dawka acetaminofenu?
2) Jakie byłoby Twoje początkowe postępowanie?
3) Co byś zrobił, gdyby połknęła taką samą ilość leku w ciągu 6 godzin?
4) Jakie powinno być postępowanie, jeśli pacjentka zgłosiła się 24 godziny po spożyciu?
Czy można zastosować normogram Rumacka, jeśli pacjentka spożyła Tylenol „Extended Relief” (o przedłużonym uwalnianiu)
Acetaminofen
Acetaminofen jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, a szczytowe stężenie w osoczu występuje zwykle po 2 godzinach i prawie zawsze po 4 godzinach. Po wchłonięciu acetaminofen jest metabolizowany przez wątrobę w procesie glukoronidacji (60%), siarczanowania (30%), a niewielka ilość (4-7%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Ani sam acetaminofen, ani jego metabolity nie są toksyczne. Jednakże zazwyczaj około 4% spożytej dawki jest metabolizowane przez wątrobową oksydazę o mieszanej funkcji P450 do nieaktywnego toksycznego metabolitu pośredniego (NAPQI), który jest normalnie detoksykowany przez sprzężenie z glutationem. W przypadku przedawkowania następuje szybkie wyczerpanie glutationu, a wolny, niesprzężony NAPQI wiąże się kowalencyjnie z różnymi makromolekułami komórek wątrobowych, powodując martwicę środkowej części wątroby, która może przejść w piorunującą niewydolność wątroby.
– Etap 1 występuje od 0 do 24 godzin i objawia się nudnościami, brakiem łaknienia, wymiotami i nadmierną potliwością. Jednakże acetaminofen jest jednym z niewielu leków, w przypadku których pacjent może wyglądać normalnie, bez żadnych oznak i objawów przez pierwsze 24 godziny, pomimo spożycia toksycznej dawki. Dlatego wszyscy pacjenci, którzy zgłaszają się z potencjalnym przedawkowaniem powinni mieć oznaczony poziom acetaminofenu, aby wykluczyć współtoksyczność z acetaminofenem.
Etap 2 występuje między 24 a 72 godziną i charakteryzuje się bólem w prawym górnym kwadrancie, podwyższeniem transaminaz i PT. Może również wystąpić pogorszenie czynności nerek.
Etap 3 trwa od 72 do 96 godzin i charakteryzuje się następstwami centralnej martwicy wątrobowokomórkowej, w tym encefalopatią wątrobową, skazą krwotoczną, hipoglikemią i możliwym zgonem.
Etap 4 rozpoczyna się po 4 dniach do 2 tygodni, podczas których następuje całkowite ustąpienie zaburzeń czynności wątroby, jeśli uszkodzenia w fazie 3 nie są nieodwracalne. Podsumowując, toksyczność acetaminofenu jest ważna, ponieważ wczesne objawy mogą być subtelne, a początek hepatotoksyczności, głównej manifestacji, jest opóźniony o kilka dni po spożyciu. Brak wczesnego rozpoznania i leczenia toksyczności prowadzi do znacznej zachorowalności i śmiertelności.
Pierwszy poziom acetaminofenu powinien być pobrany po 4 godzinach od spożycia, ponieważ poziomy wykonane wcześniej są nieinterpretowalne, ponieważ wchłanianie i dystrybucja leku mogą nie być zakończone. Jeśli pacjent zgłasza się po ponad 24 godzinach od spożycia, poziom może być zerowy pomimo toksyczności, dlatego należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przyjęciu i leczeniu pacjenta, należy wykonać morfologię krwi, PT, PTT, BUN, kreatyninę, elektrolity, bilirubinę i transaminazy i powtarzać je co 24 godziny aż do wypisu.
Aby zinterpretować poziom acetaminofenu w surowicy, należy jak najdokładniej określić czas spożycia, a poziom wykreślić na normogramie Rumacka-Matthew. W razie wątpliwości należy wybrać najwcześniejszy możliwy czas spożycia (najgorszy scenariusz). Normogram oparty jest na pojedynczym połknięciu w czasie, zatem jeśli pacjent przyjmował tabletki przez wiele godzin (wielokrotne połknięcia w czasie), należy wybrać czas, w którym połknięto pierwsze tabletki, co ponownie jest konserwatywnym najgorszym scenariuszem przypadku.
Leczenie przedawkowania acetaminofenu jest stosunkowo proste. Asalways, the first priority is assessment and stabilization of Airway, Breathing,and Circulation keeping in mind that a majority of adult overdoses are mixedoverdoses. Zaburzenia funkcji życiowych lub stanu psychicznego zazwyczaj wskazują na obecność innej toksyny lub stanu chorobowego oprócz przedawkowania acetaminofenu. Ponieważ acetaminofen jest tak szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, opróżnianie żołądka jest prawdopodobnie korzystne tylko w ciągu pierwszych dwóch godzin, a węgiel aktywowany w ciągu pierwszych czterech godzin po spożyciu. Jednakże, w przypadku leczenia mieszanego spożycia, te środki mogą być odpowiednie dla koingestantu, nawet jeśli nie oczekuje się, że będą one korzystne dla acetaminofenu.
N-acetylocysteina (NAC lub Mucomyst) jest specyficzną odtrutką na autentyczność acetaminofenu. NAC podana przed upływem 8 godzin po spożyciu eliminuje śmiertelność i zmniejsza zachorowalność do kilku procent (okno 8-godzinne). Jej skuteczność zmniejsza się po upływie 8 godzin, a po upływie 16 godzin od spożycia jest jeszcze mniejsza. Nierozpoznanie i nieleczenie toksyczności acetaminofenu w ciągu 16 godzin skutkuje niewielką zachorowalnością i śmiertelnością. NAC może być wstrzymana w oczekiwaniu na oznaczenie poziomu leku, jeśli wyniki będą dostępne w ciągu 8 godzin. Powinien być podany onspec, jeśli spożycie nastąpiło między 8 a 16 godziną, a następnie kontynuowany, jeśli poziom jest w zakresie toksycznym.
Wskazaniami do stosowania NAC w ostrym przedawkowaniu są:
– Toksyczny poziom acetaminofenu na normogramie
– Spożycie > 140 mg/kg z brakiem dostępnego poziomu w ciągu 8 godzin
-. Podwyższona LFT z historią spożycia acetaminofenu
– Uszkodzenie wątroby wywołane przez acetaminofen
W przypadku wątpliwości związanych z wielokrotnym spożyciem w czasie lub niepewnym początkowym czasem spożycia, podaj NAC przez 24 godziny, a następnie sprawdź testy czynnościowe wątroby.NAC można bezpiecznie odstawić, jeśli są one prawidłowe, ponieważ wszyscy pacjenci z prawidłowymi wynikami LFT otrzymują je po 24 godzinach od spożycia.
Dwudziestoczterogodzinny protokół podawania NAC dożylnie to:
150 mg/kg w bolusie przez 15 minut
50 mg/kg przez 4 godziny
100 mg/kg przez 16 godzin.
NAC należy również rozpocząć podawanie nawet po 24 godzinach, jeśli występują toksyczne poziomy acetaminofenu lub dowody jawnej hepatotoksyczności. Oprócz tradycyjnych mechanizmów działania jako substytut glutationu, który wiąże NAPQI, NAC może mieć również działanie antyoksydacyjne i wpływ na krążenie wątrobowe w celu poprawy utlenowania wątrobowokomórkowego. Obecnie istnieją dowody na to, że późne (> 24 godziny) podawanie NAC zmniejsza śmiertelność i chorobowość w piorunującej niewydolności wątroby wywołanej acetaminofenem oraz że podawanie NAC powinno być kontynuowane do czasu powrotu do zdrowia. Nie należy zapominać, że przeszczep wątroby jest realną opcją w ciężkich przypadkach.
Acetaminofen
Objawy złego rokowania (wczesne wskaźniki)
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normalny
encefalopatia III/IV stopnia
– czas do APAP ( 8< 16 < 24 H )
– wysokie bili jest odwrotnie skorelowane ( trzeba żyć dłużej aby podnieść poziom )
– przewlekli alkoholicy mają ogólnie niskie zapasy glutationu, ale nie ma solidnych danych, że alkoholicy są w grupie podwyższonego ryzyka, użyj tego samego normogramu dla każdego
– enzymy wątrobowe zwykle nie wzrastają przez 24 godziny w zapaleniu wątroby wywołanym przez APAP, osiągają szczyt po 3 – 4 dniach, potem szybko spadają, jeśli wątroba się regeneruje, spada powoli w wypalonej wątrobie
PT i bili pozostaną w tyle, ale nadal będą szły wysoko
Patofizjologia
– APAP – glukoronidacja (60%),
siarczanowanie (30%) – główna droga u dzieci
wymiana w moczu ( 6 % )
wszystkie powyższe są nietoksyczne
P450 – NAPQI + glutation – mocz ( więcej u alkoholików, fenobarb, DPH )
– NAPQI – elektrofilowy, utleniacz produkowany przez P450
wiąże się z hepatocytami prowadząc do lizy komórek z uwolnieniem transaminaz
martwica centrolobularna ( największa aktywność metaboliczna i największe oddalenie od okołokomorowego dopływu krwi
detoksyfikowana przez sprzężenie z glutationem i wydalana z moczem jako cysteina i
sprzężone kwasy tłuszczowe
Fazy kliniczne
1) 0 – 24 godziny
n,v,anoreksja, bladość, złe samopoczucie, diaforeza w przypadku dużych ilości
mogą wydawać się normalne
2) 24 – 72 godziny
poprawa (symptomologia mniej wyraźna)
ból RuQ, podwyższenie LFT i PT
pogorszenie fn nerek, ale niski BUN z powodu zmniejszonej mocznicy wątrobowej
3) 72 – 96 godz
centralna martwica wątrobowokomórkowa
encefalopatia wątrobowa, diateza krwotoczna, hipoglikemia
zaburzenia krzepnięcia, żółtaczka, niewydolność nerek, patologia mięśnia sercowego
ARF, możliwy zgon
4) 4 dni – 2 tygodnie
pełne ustąpienie dysfunkcji wątroby
Diagnostyka
– poziom na 4 godziny następnie powtórzyć Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glukoza, PT, PTT, INR
– jeśli toksyczne, powtórzyć q 24 h
Normogram
– oparty na jednorazowym spożyciu w czasie
– szybko wchłaniany ( 30 – 120 minut )
– szczyt zwykle po 2 godzinach, prawie zawsze po 4 godzinach
– linia nie ma nic wspólnego z metabolizmem APAP, tylko z implikacjami prognostycznymi
– ma już wbudowany 25% margines błędu
– nie należy do normogramu
wielokrotne przyjęcie w czasie
nieznanego okresu czasu
1) późno z nieprawidłową LFT i poziomem APAP 0 = Rx
2) przyjmuje więcej niż 150 mg/kg ( 12.5 gm ) w ciągu 24 godzin
3) założyć, że wszystko zostało przyjęte w punkcie A, aby założyć gorszy scenariusz przypadku
4) dawka toksyczna wynosi 7.5 gm ( 140 mg/kg u dorosłych )
– w razie wątpliwości co do wielokrotnego przyjmowania NAC podaj NAC przez 24 godziny, następnie sprawdź LFT,d/c jeśli w normie
– wszyscy pt z nieprawidłową LFT dostają je do 24 h
Wskazania do NAC
ostre
– poziom toksyczny
-. spożycie > 140 mg/kg z niedostępnym poziomem w ciągu 8 godzin
– podwyższone LFT z Hx spożycia APAP
– uszkodzenie wątroby wywołane APAP
Przewlekłe
– Hx więcej niż zalecana dawka dobowa przez kilka dni i
podwyższona LFT
oporne wymioty
poziom surowicy niezgodny z dawką terapeutyczną
– Prescott zasugerował w 1971 roku, że pacjenci z martwicą wątroby prawie zawsze mieli T1/2 większy niż 4 godziny, ale nie wiadomo jak NAC zmienia farmakokinetykę (!st order ) ; podawanie NAC w niepewnych przypadkach ma pierwszeństwo
– gdy czas nie jest znany, leczyć jeśli PT, LFT są dodatnie
Traktowanie
– ABC – nieprawidłowości sugerują współtowarzyszące środki
– opróżnianie żołądka – prawdopodobnie niewielka korzyść po 2 godzinach ( chyba że współtowarzyszące środki)
– węgiel drzewny – hamuje wchłanianie jeśli podany w ciągu 4 godzin
– NAC przed 8 godzin eliminuje śmiertelność ( st. kolejność). NAC przed 8 godziną eliminuje śmiertelność i sprowadza zachorowalność do kilku % ( okno 8 godzinne )
podać on spec jeśli spożycie między 8 – 16 godzin
tak szybko jak to możliwe dla każdego pacjenta
zakres toksyczności na normogramie
bardziej agresywnie u alkoholików
– podawaj aż do poprawy w ciężkim zatruciu ( nie ma arbitralnych ram czasowych )
– łagodny lek, żaden czas nie jest za późno
NAC
1) działa jako substytut glutationu
2) zwiększa syntezę glutationu, regeneruje glutation
3) zwiększa metabolizm poprzez szlak sulfacji (sulfacja jest zależna od siarki i może służyć jako donor siarki)
4) antyoksydant
5) ma działanie przeciwutleniające
.
posiada grupy sulfhydrylowe i wiąże się bezpośrednio
zwiększony wątrobowy przepływ krwi i ekstrakcja O2
mogą zakłócać migrację WBC w wątrobie
-. Protokół 20 hr :
150 mg/kg bolus w ciągu 15 minut
50 mg/kg w ciągu 4 godzin
100 mg/kg w ciągu 16 godzin
– 48-godzinny protokół
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 godzin
Referencje: Acetaminophen
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenous acetylcysteine in paracetamolinduced fulminant hepatic failure: A prospective controlled trial. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products (Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996
.