Koronawirusy są wirusami RNA, które są podzielone na cztery rodzaje; wiadomo, że alfakoronawirusy i betakoronawirusy zakażają ludzi.1 SARS-CoV-2 jest spokrewniony z koronawirusami nietoperzy oraz z SARS-CoV, wirusem wywołującym SARS.2 Podobnie jak SARS-CoV, SARS-CoV-2 wnika do ludzkich komórek poprzez receptor konwertazy angiotensyny 2 (ACE2).3 SARS-CoV-2 posiada polimerazę RNA zależną od RNA i proteazy, które są celem badanych leków.
Przekazywanie
SARS-CoV-2 rozprzestrzenia się głównie z osoby na osobę poprzez cząsteczki oddechowe, prawdopodobnie o różnej wielkości, które są uwalniane, gdy zakażona osoba kaszle, kicha lub mówi.4 Ponieważ zarówno mniejsze cząstki (aerozole), jak i większe (kropelki) koncentrują się w promieniu kilku metrów, prawdopodobieństwo przeniesienia wirusa maleje wraz z fizycznym oddaleniem się i zwiększeniem wentylacji. Większość zakażeń SARS-CoV-2 rozprzestrzenia się przez przenoszenie cząstek oddechowych na niewielką odległość (gdy osoba znajduje się <2 m od osoby zakażonej).5,6 Aerozole mogą być wytwarzane podczas niektórych procedur (np. intubacji lub stosowania nebulizatorów), ale występują również podczas innych czynności i w szczególnych okolicznościach, takich jak mówienie, śpiewanie lub krzyczenie w pomieszczeniach zamkniętych w słabo wentylowanych środowiskach7-10; w takich sytuacjach może dochodzić do przenoszenia na większe odległości.5,6 Ponieważ przenoszenie drogą oddechową jest tak wyraźne, maskowanie i fizyczne oddalenie się znacznie zmniejszają szansę na przeniesienie zakażenia.11 RNA SARS-CoV-2 wykryto we krwi i stolcu, chociaż nie udokumentowano rozprzestrzeniania się drogą fekalno-oralną. Badanie środowiskowe i epidemiologiczne małego skupiska przypadków sugeruje możliwość przeniesienia drogą powietrzną aerozolu kałowego po spłukaniu toalety, ale jest to prawdopodobnie rzadkie.12 W warunkach laboratoryjnych SARS-CoV-2 może utrzymywać się na kartonie, plastiku i stali nierdzewnej przez wiele dni.8,13 Zaproponowano, aby skażenie powierzchni nieożywionych odgrywało rolę w przenoszeniu choroby,9 ale jego udział jest niepewny i może być stosunkowo niewielki.
Poważnym wyzwaniem dla ograniczenia rozprzestrzeniania się SARS-CoV-2 jest fakt, że zakaźne są osoby bezobjawowe i wstępnie bezobjawowe.14 Pacjenci mogą być zakaźni na 1 do 3 dni przed wystąpieniem objawów, a do 40 do 50% przypadków można przypisać przeniesieniu od osób bezobjawowych lub wstępnie bezobjawowych.7,15 Tuż przed i wkrótce po wystąpieniu objawów, pacjenci mają wysoki poziom wirusa w nosogardle, który następnie spada przez okres 1 do 2 tygodni.16 Pacjenci mogą mieć wykrywalne RNA SARS-CoV-2 w testach reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przez tygodnie do miesięcy, ale badania wykrywające żywe wirusy i ocena kontaktów sugerują, że czas trwania zakaźności jest znacznie krótszy; obecne zalecenia ekspertów popierają zniesienie izolacji u większości pacjentów 10 dni po wystąpieniu objawów, jeżeli gorączka nie występuje przez co najmniej 24 godziny (bez stosowania środków przeciwgorączkowych) i inne objawy uległy zmniejszeniu.17-19
Objawy kliniczne
Kliniczne spektrum zakażenia SARS-CoV-2 obejmuje zakres od zakażenia bezobjawowego do choroby krytycznej. Wśród pacjentów, u których występują objawy, mediana okresu inkubacji wynosi około 4 do 5 dni, a 97,5% ma objawy w ciągu 11,5 dnia od zakażenia.20 Objawy mogą obejmować gorączkę, kaszel, ból gardła, złe samopoczucie i bóle mięśni. U niektórych pacjentów występują objawy żołądkowo-jelitowe, w tym brak łaknienia, nudności i biegunka.21,22 Anosmię i ageuzję opisywano nawet u 68% pacjentów i występują one częściej u kobiet niż u mężczyzn.23 W niektórych seriach pacjentów hospitalizowanych duszność pojawiała się średnio po 5 do 8 dniach od wystąpienia pierwszych objawów21,24; jej występowanie sugeruje pogorszenie choroby.
Tabela 1.
Tabela 1. Czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu Covid-19.
Do czynników ryzyka powikłań Covid-19 należą: starszy wiek, choroby układu krążenia, przewlekłe choroby płuc, cukrzyca i otyłość (Tabela 1).24,26-29 Nie jest jasne, czy inne stany (np, niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub stosowanie leków immunosupresyjnych) zwiększają ryzyko powikłań, ale ponieważ te stany mogą być związane z gorszymi wynikami po zakażeniu innymi patogenami układu oddechowego, uzasadnione jest ścisłe monitorowanie pacjentów z Covid-19, u których występują te stany.
Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów hospitalizowanych mogą obejmować limfopenię i podwyższone poziomy d-dimerów, dehydrogenazy mleczanowej, białka C-reaktywnego i ferrytyny. Przy prezentacji poziom prokalcytoniny jest zazwyczaj prawidłowy. Wyniki związane z gorszymi wynikami to zwiększona liczba białych krwinek z limfopenią, wydłużony czas protrombinowy i zwiększone stężenie enzymów wątrobowych, dehydrogenazy mleczanowej, d-dimerów, interleukiny-6, białka C-reaktywnego i prokalcytoniny.21,27,30-32 Jeśli w badaniach obrazowych obecne są nieprawidłowości, typowe wyniki to niedomykalność szklistą lub konsolidacja.33
Diagnostyka
Badania diagnostyczne w celu identyfikacji osób aktualnie zakażonych SARS-CoV-2 zazwyczaj obejmują wykrywanie kwasu nukleinowego SARS-CoV-2 za pomocą testu PCR. Tuż przed wystąpieniem objawów i wkrótce po ich wystąpieniu czułość badania PCR wymazów z jamy nosowo-gardłowej jest wysoka.34 Jeśli wynik badania jest ujemny u osoby, u której podejrzewa się zakażenie wirusem Covid-19, zaleca się powtórzenie badania.35 Swoistość większości testów PCR na obecność SARS-CoV-2 wynosi prawie 100%, o ile nie dojdzie do kontaminacji krzyżowej podczas przetwarzania próbki.
Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała zezwolenia na użycie w nagłych przypadkach (EUA) dla komercyjnych testów PCR zwalidowanych do użycia z wieloma rodzajami próbek, w tym wymazów z jamy nosowo-gardłowej, jamy ustno-gardłowej oraz wymazów z okolicy środkowego podżebrza i przedniej ściany nosa, jak również z ostatnio zwalidowanym rodzajem próbki – śliną.36 (Film demonstrujący sposób pobierania próbki wymazu z jamy nosowo-gardłowej jest dostępny na stronie NEJM.org). Pozwolenie FDA EUA zezwala na pobranie od pacjenta próbki z przedniej części nosa z obserwacją przez pracownika służby zdrowia,37 co może zmniejszyć narażenie pracowników służby zdrowia. Wykazano, że pobieranie próbek od pacjentów w domu z wysyłką do laboratorium jest bezpieczne i skuteczne, ale dostęp do nich jest ograniczony w Stanach Zjednoczonych.38 Badanie próbek z dolnych dróg oddechowych może mieć wyższą czułość niż badanie wymazów z nosogardła.16
FDA przyznała również EUA dla szybkich testów antygenowych w celu identyfikacji SARS-CoV-2 w wymazie z nosogardła lub nosa. Testy antygenowe są generalnie mniej czułe niż testy PCR z odwrotną transkryptazą, ale są tańsze i mogą być stosowane w punkcie opieki medycznej, dając wyniki w ciągu 15 minut. Mogą być szczególnie przydatne w sytuacjach, w których szybka reakcja jest krytyczna, np. w warunkach zbiorowych o wysokim ryzyku.39
Więcej, EUA zostały wydane dla kilku testów serologicznych dla SARS-CoV-2. Testy te mierzą różne immunoglobuliny i wykrywają przeciwciała przeciwko różnym antygenom wirusowym przy użyciu różnych metod analitycznych, więc bezpośrednie porównanie testów jest trudne. Przeciwciała anty-SARS-CoV-2 są wykrywalne u większości pacjentów 14 dni lub więcej po wystąpieniu objawów.40 Ich użycie w diagnostyce jest generalnie zarezerwowane dla osób, u których podejrzewa się Covid-19, ale wynik badania PCR jest ujemny i u których objawy rozpoczęły się co najmniej 14 dni wcześniej. Badanie przeciwciał po 2 tygodniach może być również rozważane, gdy istnieje kliniczny lub epidemiologiczny powód do wykrycia przebytego zakażenia, np. w ramach nadzoru serologicznego. Ponieważ poziom przeciwciał może zmniejszać się z czasem, a korelaty odporności nie są jeszcze znane, wyniki badań serologicznych nie mogą obecnie informować, czy dana osoba jest chroniona przed ponownym zakażeniem.40
Ocena
Rycina 1.
Ryc. 1. Charakterystyka, diagnostyka i postępowanie w przypadku Covid-19 w zależności od stadium lub ciężkości choroby.
Zaadaptowane z Gandhi.41 Według Centers for Disease Control and Prevention, „Badania diagnostyczne w kierunku SARS-CoV-2 mają na celu zidentyfikowanie aktualnego zakażenia u osób i są wykonywane, gdy osoba ma oznaki lub objawy zgodne z Covid-19, lub gdy osoba jest bezobjawowa, ale ma niedawną znaną lub podejrzewaną ekspozycję na SARS-CoV-2. Badanie przesiewowe w kierunku SARS-CoV-2 ma na celu identyfikację osób zakażonych, które nie mają objawów i nie są narażone na SARS-CoV-2 lub podejrzewa się, że były narażone na SARS-CoV-2. Badania przesiewowe przeprowadza się w celu identyfikacji osób, które mogą być zakaźne, aby można było podjąć środki zapobiegające dalszemu przenoszeniu zakażenia. „39
Ocena Covid-19 jest uzależniona od ciężkości choroby (rysunek 1). Według danych z Chin, 81% osób z Covid-19 miało łagodną lub umiarkowaną chorobę (w tym osoby bez zapalenia płuc i osoby z łagodnym zapaleniem płuc), 14% miało ciężką chorobę, a 5% miało krytyczną chorobę.42
Pacjenci, którzy mają łagodne oznaki i objawy na ogół nie wymagają dodatkowej oceny. Jednak u niektórych pacjentów, u których początkowo objawy są łagodne, dochodzi następnie do gwałtownego pogorszenia stanu klinicznego, które następuje około 1 tygodnia po wystąpieniu objawów.24,26 U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka ciężkiej choroby (Tabela 1), uzasadnione jest ścisłe monitorowanie progresji klinicznej, przy czym próg dla dodatkowej oceny jest niski.
Jeśli u pacjentów z początkowo łagodną chorobą pojawiają się nowe lub pogarszają się objawy (np. duszność), uzasadniona jest dodatkowa ocena. Badanie fizykalne powinno być przeprowadzone w celu oceny tachypnea, hipoksemii i nieprawidłowych wyników badań płuc. Ponadto należy wykonać badania w kierunku innych patogenów (np. wirusa grypy, w zależności od pory roku, i innych wirusów oddechowych), jeśli są dostępne, oraz wykonać badania obrazowe klatki piersiowej.
Charakterystyczne cechy umiarkowanej choroby to obecność klinicznych lub radiograficznych dowodów choroby dolnych dróg oddechowych, ale z nasyceniem krwi tlenem wynoszącym 94% lub więcej, gdy pacjent oddycha powietrzem z otoczenia. Wskaźnikami ciężkiej choroby są wyraźna tachypnea (częstość oddechów, ≥30 oddechów na minutę), hipoksemia (saturacja tlenem, ≤93%; stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu w tętnicy do frakcji tlenu wdechowego, <300) i nacieki w płucach (>50% pola płucnego zajętego w ciągu 24 do 48 godzin).42
Badania laboratoryjne u hospitalizowanych pacjentów powinny obejmować pełną morfologię krwi i kompleksowy panel metaboliczny. W większości przypadków, a zwłaszcza jeśli rozważa się zastosowanie leku wpływającego na skorygowany odstęp QT (QTc), należy wykonać podstawowy elektrokardiogram.
Radiografia klatki piersiowej jest zwykle początkową metodą obrazowania. W niektórych ośrodkach stosuje się również ultrasonografię płuc. American College of Radiology odradza stosowanie tomografii komputerowej jako badania przesiewowego lub wstępnego badania obrazowego w diagnostyce Covid-19, nalegając, aby była ona stosowana „oszczędnie” i tylko u pacjentów hospitalizowanych, gdy istnieją szczególne wskazania.43
Dodatkowe badania, które są czasami wykonywane, obejmują badania krzepnięcia (np, pomiar d-dimerów) oraz badania markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i ferrytyny), dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej i prokalcytoniny.
Zarządzanie produktem Covid-19
Pacjenci, którzy mają łagodną chorobę, zazwyczaj wracają do zdrowia w domu, korzystając z opieki wspomagającej i izolacji. Dla osób, u których istnieje duże ryzyko powikłań, przydatne może być posiadanie pulsoksymetru w celu samodzielnego monitorowania nasycenia tlenem.
Pacjenci z umiarkowaną chorobą powinni być ściśle monitorowani, a czasami hospitalizowani; pacjenci z ciężką chorobą powinni być hospitalizowani. Jeśli istnieją kliniczne dowody bakteryjnego zapalenia płuc, empiryczne leczenie przeciwbakteryjne jest uzasadnione, ale powinno być przerwane tak szybko, jak to możliwe. Empiryczne leczenie grypy można rozważyć w przypadku wystąpienia transmisji grypy sezonowej do czasu poznania wyników szczegółowych badań.
Leczenie Covid-19 zależy od stadium i ciężkości choroby (ryc. 1).41 Ponieważ replikacja SARS-CoV-2 jest największa tuż przed wystąpieniem objawów lub wkrótce po ich wystąpieniu, leki przeciwwirusowe (np. remdesivir i leczenie oparte na przeciwciałach) będą prawdopodobnie najskuteczniejsze, gdy zostaną zastosowane wcześnie. W późniejszym okresie choroby, stan zapalny i koagulopatia prowadzą do powikłań klinicznych; na tym etapie leki przeciwzapalne, immunomodulatory, antykoagulanty lub kombinacja tych metod leczenia mogą być bardziej skuteczne niż leki przeciwwirusowe. Nie ma zatwierdzonych metod leczenia Covid-19, ale wykazano, że niektóre leki są korzystne.
Hydroksychlorochina i chlorochina z lub bez azytromycyny
Chlorochina i hydroksychlorochina wykazują aktywność in vitro przeciwko SARS-CoV-2, być może poprzez blokowanie transportu endosomalnego.44 Wyniki jednogrupowych badań obserwacyjnych i małych badań z randomizacją doprowadziły do początkowego zainteresowania hydroksychlorochiną w leczeniu Covid-19, ale kolejne badania z randomizacją nie wykazały korzyści. Badanie Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) wykazało, że w porównaniu ze standardową opieką hydroksychlorochina nie zmniejszyła śmiertelności wśród hospitalizowanych pacjentów.45 W innym badaniu z randomizacją z udziałem hospitalizowanych pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią Covid-19 hydroksychlorochina z azytromycyną lub bez niej nie poprawiła wyników klinicznych.46 Ponadto nie zaobserwowano korzyści ze stosowania hydroksychlorochiny. Ponadto nie zaobserwowano korzyści ze stosowania hydroksychlorochiny w randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z Covid-1947,48 lub pacjentów, którzy niedawno przebyli ekspozycję na SARS-CoV-2 (z hydroksychlorochiną stosowaną jako profilaktyka poekspozycyjna).49,50 Aktualne wytyczne zalecają, aby hydroksychlorochina nie była stosowana poza badaniami klinicznymi w leczeniu pacjentów z Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, inhibitor polimerazy RNA zależnej od RNA, wykazuje aktywność wobec SARS-CoV-2 in vitro53 i u zwierząt.54. W raporcie końcowym badania Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1),55 w którym uczestniczyli hospitalizowani pacjenci z objawami zakażenia dolnych dróg oddechowych, osoby losowo przydzielone do otrzymywania 10-dniowego dożylnego podawania remdesiviru szybciej wracały do zdrowia niż osoby, którym podawano placebo (mediana czasu powrotu do zdrowia, 10 vs. 15 dni); szacunkowa śmiertelność do 29. dnia wynosiła odpowiednio 11,4% i 15,2% (współczynnik zagrożenia, 0,73; 95% przedział ufności, 0,52 do 1,03). W innym badaniu wyniki kliniczne po 5 dniach podawania remdesiwiru były podobne do wyników po 10 dniach podawania remdesiwiru.56 W otwartym, randomizowanym badaniu z udziałem hospitalizowanych pacjentów z umiarkowaną postacią Covid-19 (z naciekami płucnymi i saturacją tlenem ≥94%) stan kliniczny był lepszy po 5 dniach podawania remdesiwiru (ale nie po 10 dniach podawania remdesiwiru) niż w przypadku standardowej opieki, ale korzyść była niewielka i o niepewnym znaczeniu klinicznym.57 FDA wydała EUA dla remdesiviru dla hospitalizowanych pacjentów z Covid-19.58 Wytyczne zalecają remdesivir w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z ciężką postacią Covid-19, ale uznają dane za niewystarczające, aby zalecić lub odrzucić rutynowe stosowanie tego leku w przypadku umiarkowanej choroby.51,52 Decyzje dotyczące stosowania remdesiviru u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowaną chorobą powinny być zindywidualizowane i oparte na ocenie ryzyka pogorszenia stanu klinicznego.
Osocze rekonwalescentów i przeciwciała monoklonalne
Niewielkie randomizowane badania osocza rekonwalescentów uzyskanego od osób, które wyzdrowiały po zakażeniu wirusem Covid-19 nie wykazały wyraźnych korzyści.59 Dane od pacjentów z Covid-19, którzy byli zapisani do dużego programu rozszerzonego dostępu do osocza rekonwalescencyjnego w Stanach Zjednoczonych sugerowały, że śmiertelność może być niższa przy otrzymaniu osocza z wysokim mianem przeciwciał niż przy otrzymaniu osocza z niskim mianem przeciwciał; dane sugerowały również, że śmiertelność może być niższa, gdy osocze jest podane w ciągu 3 dni po diagnozie niż gdy osocze jest podane ponad 3 dni po diagnozie.60,61 Interpretacja tych danych jest skomplikowana ze względu na brak nieleczonej grupy kontrolnej i możliwość pomyłki lub szkodliwego wpływu otrzymywania osocza z niskim mianem przeciwciał. National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 i FDA, która wydała EUA dla osocza rekonwalescencyjnego w sierpniu 2020 roku,60 podkreślają, że osocze rekonwalescencyjne nie jest standardem opieki w leczeniu Covid-19. Trwające badania z randomizacją muszą zostać zakończone, aby określić rolę osocza rekonwalescencyjnego.
Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko białku kolca SARS-CoV-2 są oceniane w badaniach z randomizacją jako leczenie osób z łagodnym lub umiarkowanym Covid-19 oraz jako profilaktyka dla kontaktów domowych osób z Covid-19. Opublikowane dane nie są jeszcze dostępne, aby informować o praktyce klinicznej.
Glukokortykoidy
Z powodu obaw, że stan hiperzapalny może napędzać ciężkie manifestacje Covid-19, terapie immunomodulujące były lub są badane. W badaniu RECOVERY deksametazon zmniejszył śmiertelność wśród hospitalizowanych pacjentów z Covid-19, ale korzyść była ograniczona do pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowy tlen i była największa wśród pacjentów, którzy byli poddawani wentylacji mechanicznej.62 Deksametazon nie poprawił wyników leczenia i mógł zaszkodzić pacjentom, którzy nie otrzymywali dodatkowego tlenu, dlatego nie jest zalecany w leczeniu łagodnego lub umiarkowanego Covid-19.
Stosowanie leków towarzyszących u osób z Covid-19
Ponieważ SARS-CoV-2 wnika do ludzkich komórek przez receptor ACE2,3 pojawiły się pytania dotyczące tego, czy stosowanie inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny (ARBs) – które mogą zwiększać poziom ACE2 – może wpływać na przebieg Covid-19.63 Jednak duże badania obserwacyjne nie wykazały związku ze zwiększonym ryzykiem,64 a pacjenci, którzy otrzymują inhibitory ACE lub ARB z innego wskazania, nie powinni przerywać przyjmowania tych środków, nawet jeśli występuje u nich Covid-19.63,65 Ponadto kilka autorytatywnych organizacji odnotowało brak danych klinicznych potwierdzających potencjalne obawy dotyczące stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów z Covid-19,66 a wyniki badania kohortowego były uspokajające.67.
Kontrola i profilaktyka zakażeń
Tabela 2.
Tabela 2. Transmisja SARS-CoV-2 w zależności od etapu zakażenia.
Pracownicy służby zdrowia muszą być chronieni przed zarażeniem się SARS-CoV-2, gdy świadczą opiekę kliniczną (Tabela 2). Kluczowe znaczenie ma korzystanie z telezdrowia, gdy jest to możliwe, ograniczenie liczby pracowników opieki zdrowotnej mających kontakt z zakażonymi pacjentami, zapewnienie odpowiedniej wentylacji i dokładne czyszczenie środowiska. Środki ochrony osobistej (PPE) używane podczas opieki nad pacjentami ze znaną lub podejrzewaną chorobą Covid-19 powinny zawierać, co najmniej, fartuch izolacyjny, rękawice, maskę na twarz i ochronę oczu (gogle lub osłonę twarzy). Stosowanie tych kroplowych i kontaktowych środków ostrożności w rutynowej opiece nad pacjentami z Covid-19 wydaje się być skuteczne5,68 i jest zgodne z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)69; jednakże, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) preferuje stosowanie respiratora (zwykle respiratora z filtrem N95, zasilanego respiratora oczyszczającego powietrze, lub zamkniętego respiratora oczyszczającego powietrze) zamiast maski twarzowej70 , ale uważa maski twarzowe za dopuszczalne w przypadku braków w zaopatrzeniu. CDC i WHO zalecają stosowanie wzmocnionej ochrony w przypadku procedur generujących aerozol, w tym stosowanie respiratora i pomieszczenia izolującego od zakażeń przenoszonych drogą powietrzną. W miejscach, w których nie jest dostępna zwiększona ochrona, należy w miarę możliwości unikać stosowania nebulizatorów i innych procedur generujących aerozol. W kontekście trwającej pandemii możliwość przeniesienia zakażenia przy braku objawów przemawia za powszechnym stosowaniem masek i ochrony oczu przy wszystkich kontaktach z pacjentem.7,71
Strategie ułatwiające zapobieganie zakażeniom i ich kontrolę są potrzebne osobom o niestabilnych warunkach mieszkaniowych lub osobom mieszkającym w zatłoczonych obiektach lub miejscach zbiorowych, gdzie fizyczna odległość jest niespójna lub niemożliwa (np. akademiki, areszty, więzienia, ośrodki zatrzymań, ośrodki opieki długoterminowej i ośrodki zdrowia psychicznego).