Tijdens zijn studie aan de NIU speelde Harris zijn eerste grote filmrol in het basketbaldrama Above the Rim, met Tupac Shakur in de hoofdrol, en speelde hij in vele theaterproducties van verschillende off-Broadway toneelstukken. Harris speelde vervolgens gastrollen in verschillende televisie- en filmproducties voordat hij de legendarische rockgitarist Jimi Hendrix portretteerde in Showtime’s film Hendrix uit 2000.
Later dat jaar ontving Harris zijn eerste NAACP Image Award nominatie voor “Outstanding Supporting Actor in a Motion Picture” samen met de Blockbuster Movie Award nominatie voor “Favorite Supporting Actor in a Motion Picture” voor zijn rol als Julius “Big Ju” Campbell in Remember the Titans. In 2002 speelde hij in de door Dame Dash geproduceerde cultfilm Paid in Full, gebaseerd op het waargebeurde verhaal van drie drugsdealers uit Harlem, met Harris als de levensechte drugsbaron Azie Faison.
Hij speelde de rol van Avon Barksdale, losjes gebaseerd op de echte Nathan Barksdale, in de eerste drie seizoenen van HBO’s originele serie The Wire, en ook een aflevering in het vijfde seizoen. Hij produceerde ook zijn eigen debuutalbum, Beautiful Wonderful, dat was bedoeld voor release in 2005.
In juni 2008 onthulde regisseur Martin Guigui dat Harris was gecast als Nate “Sweetwater” Clifton in Sweetwater, een film over de eerste zwarte speler in de NBA. Vanaf maart 2018 is het nog steeds in pre-productie.
In 2009 speelde Harris in de film Just Another Day, als een succesvolle fictieve rapper genaamd A-maze. De film draait om een botsing tussen een jonge opkomende rapper en een oudere aan de top van zijn spel, de eerste gespeeld door Jamie Hector (wiens personage Marlo Stanfield een soortgelijke rol had ten opzichte van Harris’ personage in The Wire).
In 2012, Harris vertelde de ESPN 30 voor 30 film Benji. In hetzelfde jaar speelde hij ook Harold “Mitch” Mitchell in de Broadway-revival van A Streetcar Named Desire van Tennessee Williams; naast Blair Underwood, Nicole Ari Parker, en Daphne Rubin-Vega.
In 2015 kwam hij weer samen met The Wire-castlid Michael B. Jordan voor Creed, de nieuwste aflevering van de Rocky-franchise, en herhaalde hij de rol in het vervolg.