Trial Design and Oversight
In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie vergeleken we pregabaline met placebo voor de behandeling van ischias. Het onderzoek werd uitgevoerd in overeenstemming met de Consolidated Standards of Reporting Trials richtlijnen.19 Het onderzoeksprotocol20 en het statistisch analyseplan21 werden eerder gepubliceerd en zijn beschikbaar met de volledige tekst van dit artikel op NEJM.org. Ethische goedkeuring voor de proef werd verleend door de University of Sydney Human Research Ethics Committee. De auteurs staan in voor de juistheid en volledigheid van de gegevens en voor de getrouwheid van de proef aan het protocol. De proef werd geïnitieerd door de onderzoekers en werd gefinancierd door de National Health and Medical Research Council of Australia. Pfizer Australië leverde de pregabaline capsules en bijpassende placebo capsules zonder kosten en beoordeelde het manuscript voordat het werd ingediend; Pfizer Australië had geen andere betrokkenheid bij de uitvoering of de rapportage van de studie. De onderzoekers behielden volledige autonomie in het ontwerp, de uitvoering en de rapportage van het onderzoek.
Geschiktheid en werving
Patiënten die in New South Wales, Australië, poliklinisch een onderzoeksarts bezochten voor matige tot ernstige ischias, kwamen in aanmerking voor werving voor het onderzoek. Potentiële deelnemers konden ook worden gescreend door clinici die niet bij het onderzoek betrokken waren (bijv. fysiotherapeuten) en zouden dan worden doorverwezen naar een trial clinicus. Ischias werd in dit onderzoek gedefinieerd als uitstralende pijn in één been onder de knie, gepaard gaande met betrokkenheid van zenuwwortel of spinale zenuw zoals aangegeven door de aanwezigheid van ten minste één van de volgende klinische kenmerken: dermatomale pijn in het been, myotomale zwakte, sensorische tekorten, of verminderde reflex, zoals bepaald door de onderzoeksarts. De criteria om in aanmerking te komen omvatten ook een huidige episode van ischias die minimaal 1 week en maximaal 1 jaar aanwezig was, beenpijn die ten minste matig in intensiteit was geweest of had geleid tot ten minste matige interferentie met dagelijkse activiteiten tijdens de voorgaande week (zoals gemeten door aanpassingen van items 7 en 8 in de Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), een leeftijd van ten minste 18 jaar, en ofwel een adequaat begrip van het Engels of de beschikbaarheid van tolkdiensten voor de deelnemer om de proef te voltooien.
Patiënten werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek indien zij een bekende of vermoede ernstige pathologische aandoening van de wervelkolom hadden (bijv, het cauda equina syndroom); indien zij zwanger waren, borstvoeding gaven of van plan waren zwanger te worden (mannen en vrouwen) gedurende de eerste 8 weken van het onderzoek; indien zij wervelkolomchirurgie of andere interventionele procedures overwogen of van plan waren te ondergaan (bijv, een glucocorticoïd injectie) voor ischias tijdens de eerste 8 weken van het onderzoek; als zij contra-indicaties hadden voor pregabaline; als zij medicatie gebruikten voor neuropathische pijn, anti-epileptische medicatie, antidepressieve medicatie of sedatieve medicatie en niet in staat waren het gebruik van deze medicatie te staken; of als zij een ernstige depressie of suïcidale gedachten hadden (een score van ≥ 20 op de Patient Health Questionnaire 23 of een score van 2 of 3 op vraag 9 van de vragenlijst). Getrainde proefklinici legden de proef aan elke patiënt uit, verkregen schriftelijke geïnformeerde toestemming van elke patiënt, adviseerden het onderzoeksteam dat patiënten waren ingeschreven, en verstrekten pregabaline of placebo aan de patiënt.
Randomisatie en blindering
Het randomisatieschema werd gegenereerd door een onafhankelijke onderzoeker door middel van een computer-afgeleide random-nummerreeks. Pregabaline capsules en bijpassende placebo capsules werden verpakt in witte, ondoorzichtige, verzegelde verpakkingen in een centrale apotheek volgens het randomisatieschema en werden vervolgens geleverd aan de proefklinici. Alle onderzoeksmedewerkers, statistici, proefclinici en patiënten waren niet op de hoogte van de toewijzing van de proefgroepen tijdens de werving, gegevensverzameling en analyse.
Testregime en procedures
Het testregime bestond uit pregabaline of placebo, evenals medisch advies (bijv, advies aan patiënten om bedrust te vermijden en actief te blijven en geruststelling over de oorzaak van de symptomen en dat de symptomen na verloop van tijd meestal afnemen).24 Elke patiënt kreeg tot negen wekelijkse consulten met de onderzoeksarts om te beginnen met het innemen van de toegewezen behandeling, om de voortgang te controleren en om de dosis pregabaline of placebo aan te passen in de loop van de eerste 8 weken van het onderzoek. De startdosis was 150 mg pregabaline per dag (75 mg tweemaal daags) of overeenkomend placebo. De dosis werd aangepast tot een maximum van 600 mg per dag (300 mg tweemaal daags), afhankelijk van de vooruitgang van de patiënt en de bijwerkingen bij elk dosisniveau zoals beoordeeld door de onderzoeker. In het standaardtestschema werd de dosis gedurende 3 weken elke week verhoogd, van de startdosis van 150 mg per dag tot 300 mg per dag, vervolgens tot 450 mg per dag, en vervolgens tot een onderhoudsfase die werd ingeleid met een dosis van 600 mg per dag gedurende 4 weken; vervolgens werd de dosis in de loop van 1 week geleidelijk verlaagd en werd het schema stopgezet. Als een adequate afname van de pijn in de benen (bijv. pijn in de benen beoordeeld als 0 of 1 gedurende ten minste 72 uur) werd gemeld voordat de periode van 8 weken was voltooid, kon de afname van de dosis tot de daaropvolgende stopzetting van het proefkuur eerder plaatsvinden.
Patiënten konden aanvullende medische zorg ontvangen indien dit door de proefarts geschikt werd geacht. Dergelijke zorg kon fysiotherapie omvatten en ook andere analgetische medicatie (met uitzondering van adjuvante analgetica), die idealiter zou worden voorgeschreven in overeenstemming met de pijnladder van de Wereldgezondheidsorganisatie.25 Aan de proefclinici werd gevraagd bepaalde geneesmiddelen niet voor te schrijven (anti-epileptica, selectieve serotonine heropnameremmers, serotonine-noradrenaline heropnameremmers, tricyclische antidepressiva, topische lidocaïne, en benzodiazepines) of interventionele procedures te plannen. Indien het gebruik van dergelijke geneesmiddelen of procedures onvermijdelijk was, mochten de patiënten stoppen met het innemen van pregabaline of placebo, maar mochten zij wel aan het onderzoek blijven deelnemen.
Uitkomsten en gegevensverzameling
De primaire uitkomst was de gemiddelde beenpijnintensiteitsscore gedurende de voorgaande 24 uur (op een numerieke pijnschaal van 0 tot 10, waarbij 0 geen pijn en 10 de ergst mogelijke pijn aangeeft; klinisch belangrijk verschil, 1,5 punt), zoals beoordeeld na 8 weken; de beenpijnintensiteitsscore werd ook beoordeeld in week 52, een secundair tijdstip voor de primaire uitkomst. Secundaire uitkomsten waren de mate van invaliditeit zoals gemeten op de Roland Disability Questionnaire for Sciatica (scores variëren van 0 tot 23, waarbij hogere scores duiden op grotere invaliditeit; klinisch belangrijk verschil, 3 punten), intensiteit van rugpijn (op een schaal van 0 tot 10, waarbij hogere scores meer pijn aangeven), globaal waargenomen effect (huidige symptomen vergeleken met uitgangssituatie, op een schaal van -5 tot 0 , tot +5 ), kwaliteit van leven zoals gemeten op de Short Form Health Survey 12, versie 2 (op een schaal van 0 tot 100, waarbij hogere scores een betere kwaliteit van leven aangeven), ziekteverzuim op het werk, en gebruik van gezondheidszorg (d. w. z.e., het gebruik van gezondheidsdiensten en geneesmiddelen).
Gegevens over ernstige ongewenste voorvallen en ongewenste voorvallen werden verzameld. Een ernstig ongewenst voorval werd gedefinieerd als een ongewenst voorval of bijwerking, ongeacht de oorzaak, die tot de dood leidde, levensbedreigend was, opname in het ziekenhuis noodzakelijk maakte of als een belangrijke medische gebeurtenis werd beschouwd. Andere gegevens die werden verzameld, waren demografische basisinformatie, de PainDETECT-score om te screenen op neuropathische pijn,26 tevredenheid met de proefbehandeling, therapietrouw aan de voorgeschreven doses van de proefbehandeling, en bekendheid met de indeling in een proefgroep (patiënten werd gevraagd aan te geven in welke proefgroep zij dachten te zijn ingedeeld). De uitkomsten werden beoordeeld op week 2, 4, 8 (primair tijdstip van het primaire resultaat), 12, 26 en 52 (secundair tijdstip van het primaire resultaat) door middel van telefonisch contact met de patiënten door getrainde onderzoekers of door middel van vragenlijsten die rechtstreeks door de patiënten werden ingevuld via een beveiligde online database.
Statistische analyse
Wij bepaalden dat een minimale steekproef van 204 patiënten (102 per groep) nodig zou zijn om het onderzoek 90% power te geven voor het detecteren van een klinisch belangrijk verschil tussen de groepen van 1,5 punten in de beenpijnintensiteitsscore op de 10-punts numerieke pijnbeoordelingsschaal op week 8 en voor het detecteren van een klinisch belangrijk verschil tussen de groepen van 3 punten op 23 in de mate van invaliditeit op de Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 op week 8. Veronderstellingen voor de beenpijnintensiteitsscore en de mate van invaliditeit waren een tweezijdig alfa-niveau van 0,05 en een gemiddelde standaarddeviatie van 2,5 punten.27 De geschatte steekproefgrootte zou ook een terugtrekkingspercentage van 10% en een niet-trouwheidspercentage aan het proefregime van 20% toelaten.
Analyses werden onafhankelijk uitgevoerd door twee statistici door middel van dummy-groepstoewijzing en waren gebaseerd op het intention-to-treat principe. Tweezijdige P-waarden van minder dan 0,05 werden geacht statistische significantie aan te geven. Het primaire resultaat werd geanalyseerd met behulp van lineaire gemengde modellen met herhaalde meting die alle beenpijnscores omvatten die na de randomisatie werden gerapporteerd, met de beenpijnscore op de basislijn en de duur van de beenpijn als covariaten. Gecorrigeerde gemiddelde verschillen werden getest op week 8 (primair tijdstip voor het primaire resultaat) en op week 52 (secundair tijdstip voor het primaire resultaat). Binnen-patiënt correlaties werden gemodelleerd met behulp van een samengestelde symmetrie covariantie matrix. Soortgelijke analyses werden toegepast op de secundaire uitkomsten mate van invaliditeit, intensiteit van rugpijn, globaal waargenomen effect, en kwaliteit van leven. Niet-gecorrigeerde gemiddelden en standaarddeviaties werden berekend voor de primaire uitkomst en voor de secundaire uitkomsten van mate van invaliditeit, intensiteit van rugpijn, globaal waargenomen effect en kwaliteit van leven.
Werkplekverzuim en gebruik van gezondheidszorg werden berekend als respectievelijk het cumulatieve aantal uren en het cumulatieve aantal gerapporteerde gezondheidszorgdiensten tussen baseline en week 52, en werden geanalyseerd door middel van een analyse van covariantie, met correctie voor de duur van de beenpijn op baseline. Het gebruik van geneesmiddelen (exclusief de proefbehandeling) werd berekend als het percentage patiënten dat meldde ten minste één geneesmiddel te gebruiken voor hun beenpijn en werd vergeleken tussen de proefgroepen met behulp van de Fisher’s exact test. Het aantal en de incidentie van ernstige ongewenste voorvallen en bijwerkingen werden beschrijvend gerapporteerd, en de percentages patiënten in elke onderzoeksgroep die ten minste één ongewenst voorval hadden, werden vergeleken met behulp van de Fisher’s exact test. De demografische en klinische kenmerken bij aanvang, de therapietrouw, de beoordeling van de bekendheid met de indeling in een proefgroep en de tevredenheid met de proefgroep werden beschrijvend gerapporteerd. Meervoudige imputaties waren niet nodig omdat minder dan 10% van de primaire uitkomstgegevens ontbraken.
Gevoeligheidsanalyses van de primaire uitkomst en secundaire uitkomsten (mate van invaliditeit, intensiteit van rugpijn, globaal waargenomen effect, en kwaliteit van leven) werden uitgevoerd door middel van herhaalde meting lineaire modellen met het gebruik van heterogene samengestelde symmetrie en ruimtelijke power covariantie. Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd om na te gaan of de aanwezigheid van neuropathische pijnkenmerken, die aan de hand van de PainDETECT vragenlijst op baseline werden vastgesteld, een modificator van het behandelingseffect was. Uitgebreide statistische methoden zijn gepresenteerd in het gepubliceerde statistische analyseplan.21 Post hoc analyses omvatten de toevoeging van geslacht als covariaat aan het hoofdmodel en de analyse van het ziekteverzuim op de werkplek bij alleen die patiënten die op baseline werk hadden. Analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS software, versie 9.4 (SAS Institute).