US Pharm. 2013;38(2):43-60.
ABSTRACT: De meest voorkomende manifestatie van myocardiale ischemie is stabiele angina pectoris. Symptomen zijn een pijnlijk of drukkend gevoel in de borst, dat kan uitstralen naar de linkerarm, schouder of kaak. De symptomen treden op bij inspanning en emotionele stress en worden verlicht met sublinguale nitroglycerine. Het doel van de behandeling is de symptomen te verminderen of te elimineren en complicaties te voorkomen, zoals een hartinfarct, linker ventrikel falen en levensbedreigende hartritmestoornissen. De behandeling bestaat uit aanpassingen van de levensstijl, medicatietherapie en, in sommige gevallen, revascularisatie.
Stabiele angina pectoris (SAP) is de meest voorkomende manifestatie van myocardiale ischemie. Myocardiale ischemie treedt op wanneer de zuurstofbehoefte van het hart groter is dan het aanbod. Er zijn drie factoren die de zuurstofbehoefte van het hart bepalen: de hartfrequentie, de contractiliteit en de intra-myocardiale wandspanning, waarbij de laatstgenoemde als de belangrijkste wordt beschouwd.1 De zuurstofbehoefte neemt toe als reactie op een toename van de hartfrequentie of een toename van de linkerventrikelpreload of -nadeload. Een hoger endiastolisch volume verhoogt de linker ventriculaire preload, en een verhoogde systolische bloeddruk en/of arteriële stijfheid verhogen de linker ventriculaire afterload en bijgevolg de myocardiale zuurstofbehoefte. De bloedtoevoer naar het hart kan in het gedrang komen door de opbouw van atherosclerotische plaque en/of spasmen in de kransslagaders. Vaak hebben patiënten beide.2
PATHOPHYSIOLOGIE
Zuurstof wordt aan het hart geleverd door grotere oppervlaktevaten (epicardiale vaten) en intramyocardiale slagaders en arteriolen, die uitmonden in haarvaten. In een gezond hart is er weinig weerstand tegen de bloedstroom in de epicardiale vaten. Wanneer atherosclerotische plaques aanwezig zijn, wordt de bloedstroom belemmerd, maar het proces van autoregulatie kan dit tot op zekere hoogte compenseren. Autoregulatie is het verwijden van de hartspiervaten als reactie op een verminderde zuurstoftoevoer. Door autoregulatie verandert de bloedstroom naar het hart snel als gevolg van een grotere vraag. De belangrijkste mediatoren die een rol spelen bij de myocardperfusie zijn adenosine (een krachtige vaatverwijder), andere nucleotiden, stikstofmonoxide, prostaglandinen, kooldioxide en waterstofionen.1 Obstructies van de coronaire bloedstroom kunnen vast zijn, zoals bij atherosclerose, of dynamisch, zoals bij coronaire spasmen.Sommige patiënten kunnen beide kenmerken hebben, en dit wordt gemengde angina genoemd.2
Een eencellige endotheellaag scheidt de vasculaire gladde spier van het bloed. Wanneer deze vasculaire endotheellaag intact is, zorgt hij voor vaatverwijding en voorkomt hij trombus- en sclerosevorming van de plaque. Het endotheel van de kransslagader synthetiseert fibronectine, interleukine-1, weefselplasminogeenactivator, bepaalde groeifactoren, prostacycline, plaatjes-activerende factor, endotheline-1, en stikstofmonoxide (NO). NO wordt gesynthetiseerd uit L-arginine door stikstofoxidesynthase. NO veroorzaakt dan ontspanning van de arteriële gladde spier. Verlies van de endotheellaag leidt tot minder NO en kan optreden ten gevolge van mechanische of chemische aanvallen of door geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid (LDL).De endotheelfunctie kan worden verbeterd met angiotensine-converterende enzyminhibitoren (ACE-remmers), statines en lichaamsbeweging.1 De Canadian Cardiovascular Society heeft een classificatiesysteem voor angina ontwikkeld dat algemeen wordt aanvaard (TABEL 1).3
PROGNOSIS
Twee kenmerken die van invloed zijn op de prognose zijn het aantal vernauwde bloedvaten en de mate van vaatobstructie. Het aantal door atherosclerotische plaques belemmerde vaten is een sterke voorspeller van sterfte. Het 12-jaars overlevingspercentage voor patiënten met nul, één, twee en drie vaataandoeningen is respectievelijk 88%, 74%, 59% en 40%.4Wanneer de vaten voor 80% of meer verstopt raken, neemt het risico van vasospas en trombose sterk toe. Andere factoren die van invloed zijn op de overleving zijn leeftijd, comorbide congestief hartfalen en/of diabetes, rookgeschiedenis, ejectiefractie en eerder myocardinfarct (MI).1,4
SYMPTOMEN
Symptomen zijn pijn of een gevoel van druk in de borst, die kan uitstralen naar de linkerarm, schouder en kaak. De pijn kan 30 seconden tot 30 minuten aanhouden en wordt gewoonlijk verlicht met sublinguale nitroglycerine (SLNTG). Elke verandering in de kwaliteit, frequentie of duur van de pijn of in de uitlokkende factoren wijst op een instabiele angina pectoris, die onmiddellijke medische aandacht vereist.1
CHRONIC STABLE ANGINA PECTORIS
Hoewel deskundigen het niet eens kunnen worden over een definitie van SAP, is men het erover eens dat de symptomen ten minste 2 maanden aanwezig moeten zijn en niet mogen variëren in ernst, karakter of uitlokkende factoren. De meest voorkomende oorzaak van SAP is obstructieve coronaire hartziekte.2
SAP wordt gekarakteriseerd door pijn op de borst die optreedt bij inspanning of emotionele stress. De pijn kan uitstralen naar de kaak, schouder en arm aan de linkerzijde. De pijn kan verdwijnen met rust, of SLNTG kan nodig zijn om de pijn te verlichten. Patiënten met inspannings SAP hebben vaak ernstige bloedarmoede, hyperthyreoïdie, of een andere aandoening die de verhouding tussen vraag en aanbod van zuurstof in de hartspier beïnvloedt.2
Typisch ischemische episoden zijn van voorbijgaande aard en resulteren niet in myocardiale celdood. Bij chronische langdurige ischemie kan disfunctie van de linkerventrikel optreden en kunnen na een ischemische episode aritmieën optreden.1,2
Niet-modificeerbare risicofactoren zijn geslacht, leeftijd, familiegeschiedenis, omgevingsfactoren en comorbide diabetes. Modificeerbare risicofactoren zijn roken, hypertensie, dyslipidemie, obesitas, een vasthoudende levensstijl, hyperurikemie (jicht), stress, en het gebruik van progestativa, corticosteroïden en calcineurineremmers.1
BEHANDELING
Het doel van de behandeling is de symptomen te verminderen of te elimineren en complicaties op lange termijn te voorkomen, zoals een hartinfarct, linker ventrikelfalen en levensbedreigende hartritmestoornissen. Bij de behandeling van angina worden veranderingen in de levensstijl, medicijnen en myocardiale revascularisatie toegepast.2
De American College of Cardiology Foundation (ACCF) en de American Heart Association (AHA) hebben gezamenlijke richtlijnen ontwikkeld. De richtlijnen hebben betrekking op veranderingen in de levensstijl, controle van de bloeddruk, lipiden- en diabetesbeheer en farmacotherapie.5
Veranderingen in de levensstijl
Het stoppen met roken en het vermijden van passief roken worden sterk aangeraden. Nicotinevervangers kunnen worden gebruikt om te helpen bij het stoppen met roken. SAP-patiënten moeten ook actief blijven. Als mensen gezond genoeg zijn, bevelen de ACCF en de AHA 30 tot 60 minuten matige-intensiteit lichaamsbeweging aan, zoals stevig wandelen, 7 dagen per week (minimaal 5 dagen). De toevoeging van krachttraining is redelijk als de gezondheid van de patiënt het toelaat. Het kan nodig zijn het oefenvoorschrift aan te passen op basis van de resultaten van een inspanningstest. Voor hoogrisicopatiënten, zoals patiënten met een recent MI, revascularisatie of hartfalen, is een medisch begeleide hartrevalidatie aangewezen.5
Gewichtsbeheersing wordt sterk aangemoedigd. De streefwaarde voor de body mass index (BMI) ligt tussen 18,5 en 24,9 kg/m2. Als gewichtsverlies noodzakelijk is, is het aanvankelijke doel een geleidelijk gewichtsverlies van 5% tot 10% van het basisgewicht. Als de patiënt erin slaagt 10% af te vallen, kan verder gewichtsverlies worden nagestreefd. Een tailleomtrek van <102cm (40 in.) bij mannen en <88 cm (35 in.) bij vrouwen is het doel. Er moet een dieet worden gevolgd met veel vers fruit, groenten en magere zuivelproducten. Alcohol- en natriumconsumptie moeten worden beperkt. De alcoholconsumptie mag niet meer bedragen dan 1 drankje per dag (4 oz. wijn, 12 oz. bier of 1 oz. gedistilleerd) voor niet-zwangere vrouwen en 1 à 2 drankjes per dag voor mannen. De inname van verzadigde vetten mag niet meer bedragen dan 7% van de totale hoeveelheid calorieën, en de inname van cholesterol mag niet meer bedragen dan 200 mg/dag. Transvetzuren moeten zo mogelijk worden vermeden en een minimum van 10 g viskeuze vezels per dag wordt aanbevolen.5
Bloeddrukbeheersing
In overeenstemming met het zevende rapport van het JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7), moet de bloeddruk <140/90 mmHg zijn of <130/80 mmHg voor patiënten met diabetes of chronische nieraandoeningen. Voor patiënten met coronaire hartziekte en hoge bloeddruk is medicatietherapie met een bèta-adrenerge antagonist (bètablokker) of ACEI geïndiceerd. Aanvullende geneesmiddelen kunnen nodig zijn om de beoogde bloeddruk te bereiken.5
Lipid Management
LDL-cholesterol (LDL-C) moet <100 mg/dL zijn. Als bij de uitgangswaarde het LDL-C ≥100 mg/dL is, moet met lipidenverlagende medicatie worden begonnen. Bij patiënten met een hoog of matig hoog risico wordt een verlaging met 30% tot 40% ten opzichte van de uitgangswaarde aanbevolen. Als bij de uitgangswaarde de LDL-C 70 tot 100 mg/dL is, is een verlaging tot <70 mg/dL redelijk.5
Als de triglyceriden (TG’s) tussen 200 en 499 mg/dL zijn, is het streefcijfer voor niet-hoge-densiteit-lipoproteïne (totaal cholesterol minushigh-density lipoproteïne-cholesterol) <130 mg/dL. Bij TG’s tussen 200 en 499 mg/dL is verlaging van de non-HDL-C tot <100 mg/dL redelijk. Als TG’s moeten worden verlaagd nadat een LDL-C-verlagende therapie is gestart, is niacine- of fibraattherapie een therapeutische optie. Bij patiënten met TG’s ≥500 mg/dL moet een behandeling met niacine of fibraten het best worden gestart voordat een LDL-C-verlagende therapie wordt gestart.5
Behandeling van diabetes
Patiënten met diabetes moeten worden behandeld met een hemoglobine A1c (A1C) van 7% of minder als streefwaarde. Afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de voorgeschiedenis van hypoglykemie, de aanwezigheid van vasculaire complicaties en/of comorbiditeiten, is een A1C tussen 7% en 9% redelijk. Wijziging van risicofactoren (bijv. lichaamsbeweging, gewichtsbeheersing, bloeddrukbeheersing, lipidenbeheersing) moet agressief worden geïnitieerd en volgehouden. Rosiglitazon mag niet worden gestart bij diabetespatiënten met SAP.5
Pharmacologische therapie
Anticoagulantia/Antiplatelets: Tenzij er een contra-indicatie is, moet worden begonnen met 75 tot 162 mg aspirine per dag en moet dit onbeperkt worden voortgezet. Als aspirine gecontra-indiceerd is of niet wordt verdragen, kan clopidogrel worden gebruikt. Dipyridamol wordt niet aanbevolen voor gebruik bij SAP-patiënten. Er is momenteel geen bewijs dat antistollingstherapie een bijkomend voordeel oplevert en het gebruik van antistollingsmiddelen wordt afgeraden.5
Renine-Angiotensine-Aldosteron-systeemblokkers: Patiënten met hypertensie, diabetes, chronische nierziekte, of een linker ejectiefractie ≤40% moeten worden gestart met een ACEI tenzij contra-indicatie.ACEI’s blokkeren de omzetting van angiotensine I in angiotensine II (avasoconstrictor). Remming van de vasoconstrictie verlaagt zowel de linkerventriculaire preload als de afterload.2 ACEI’s kunnen ook worden gebruikt bij patiënten met een lager risico. Angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) kunnen worden gebruikt bij patiënten die ACEI’s niet verdragen. Combinatietherapie met een ACEI en een ARB is een optie bij patiënten met hartfalen als gevolg van linksventriculaire systolische disfunctie (een vermindering van de linker ventriculaire contractiliteit).5
Bètablokkers: Tenzij contra-indicatie, moeten BB’s worden gestart bij alle patiënten die een MI of acuut coronair syndroom hebben gehad.5 BB’s verminderen de zuurstofvraag door verlaging van de hartfrequentie, bloeddruk, myocardiale contractiliteit en linkerventrikelnadelozing.1,2Deze middelen verbeteren ook de inspanningstolerantie bij mensen met inspanningsangina. BB’s verminderen stille ischemische episoden en vroege ochtendischemie en verbeteren de mortaliteit na MI effectiever dan nitraten en calciumkanaalblokkers (CCB’s).1 Bij patiënten met een normale linkerventrikelfunctie moet BB-therapie gedurende 3 jaar worden voortgezet. Bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie (ejectiefractie ≤40%) moet worden begonnen met BB-therapie met carvedilol, metoprolol of bisoprolol, en kan langdurige behandeling met BB’s worden overwogen bij elke patiënt met coronaire of andere vaatziekten.5
Beta1-selectieve BB’s moeten worden gebruikt, waarbij niet uit het oog mag worden verloren dat zij bij hoge doses hun selectiviteit verliezen. Hiertoe behoren demetoprolol, atenolol, bisoprolol en nebivolol.6 De derde generatie BB’s bieden extra bescherming. Carvedilol veroorzaakt perifere vasodilatatie door alfa1-adrenerge-receptorblokkade, en is een goede optie voor patiënten met congestief hartfalen. Nebivolol heeft een grotere selectiviteit voor de bèta1receptor dan bisoprolol, metoprolol en carvedilol. Nebivolol induceert ook perifere vasodilatatie door het stimuleren van de afgifte van NO. Het mechanisme waardoor dit gebeurt is waarschijnlijk door stimulatie van de bèta3-receptor. Van deze combinatie van bèta1-receptorblokkade en bèta3-stimulatie is aangetoond dat ze de insulinegevoeligheid verhoogt, terwijl andere BB’s de insulinegevoeligheid verminderen.6Nebivolol is momenteel alleen geïndiceerd voor hypertensie en is niet onderzocht bij patiënten met angina pectoris of die onlangs een MI hebben gehad.7
Calciumkanaalblokkers: CCB’s verminderen de zuurstofbehoefte door verlaging van de bloeddruk, de contractiliteit en de afterload.2 Dit wordt bereikt door vaatverwijding van de arteriolen en de kransslagaders.1 Goede kandidaten voor CCB’s zijn degenen die geen BB’s verdragen en degenen met variantangina of perifere vaatziekten.1,2 CCB’s moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hartfalen.2 Deondihydropyridine CCB’s diltiazem en verapamil kunnen worden gebruikt als eerstelijnsbehandeling wanneer BB’s zijn gecontra-indiceerd. CCB’s kunnen ook aan een BB-therapie worden toegevoegd wanneer er onvoldoende respons is.5
Nitraten: Nitraten kunnen zowel voor acute aanvallen als voor profylaxe worden gebruikt.1 Zij verminderen de zuurstofbehoefte door vasodilatatie en verminderde linkerventrikelvoorbelasting.2SLNTG geeft bij ongeveer 75% van de patiënten binnen 3 minuten symptomatische verlichting. De dosering is 0,3 of 0,4 mg. De patiënt moet zitten wanneer hij SLNTG inneemt. Als er na 5 minuten geen verlichting optreedt, moet de dosis worden herhaald tot een maximum van drie tabletten. Als de patiënt na 15 minuten nog steeds pijn heeft, moet hij of zij onmiddellijk medische hulp inroepen. SLNTG kan ook profylactisch worden gebruikt wanneer de patiënt symptomen verwacht bij inspanning. De patiënt moet het 5 tot 10 minuten voor de activiteit innemen, en het zal ongeveer 30 tot 40 minuten duren. Bijwerkingen van SLNTG zijn posturale hypotensie, hoofdpijn, blozen, reflextachycardie, en soms misselijkheid. De patiënt moet worden geadviseerd de sublinguale tabletten in hun oorspronkelijke verpakking te bewaren om de werkzaamheid te behouden en ze na 6 tot 12 maanden te vervangen.5
Omdat nitroglycerine een halfwaardetijd van 1 tot 5 minuten heeft, zijn formuleringen met een verlengde afgifte nodig voor profylaxe.1 Deze langer werkende formuleringen kunnen ook de inspanningstolerantie verhogen.2 Nitraten met een verlengde afgifte zijn goed voor patiënten bij wie angina wordt gekenmerkt door vasospasme. Zij worden gewoonlijk samen met een BB toegediend wanneer monotherapie onvoldoende is. Ze kunnen ook een optie zijn als de patiënt geen BB kan verdragen.1 Aangezien tolerantie zich ontwikkelt bij langdurig nitraatgebruik, moeten patiënten om de 24 uur een nitraatvrije periode van 8 tot 12 uur hebben.2
Ranolazine: Ranolazine werd in januari 2006 goedgekeurd voor de behandeling van chronische angina. De huidige richtlijnen bevelen behandeling met ranolazine aan in plaats van een BB wanneer BB’s zijn gecontra-indiceerd of niet worden verdragen. Ranolazine kan ook worden toegevoegd aan een BB wanneer BB monotherapie onvoldoende is.5 Ranolazine verlaagt niet de bloeddruk of de hartfrequentie; het remt de late natriumstroom, waardoor intracellulaire ophoping van natrium en calcium wordt verminderd.8
Er zijn twee fasen in de natriuminstroom tijdens de ventriculaire actiepotentiaal – een sterkere fase die slechts enkele milliseconden duurt en een zwakkere fase die honderden milliseconden duurt. Deze laatste zwakke fase wordt de late natriumstroom genoemd. Hoewel de natriumstroom van de late natriumstroom zeer zwak is – slechts 1% tot 2% van de vroege fase, omdat deze 50 tot 100 keer langer duurt – is de totale natriuminstroom van de twee fasen bijna gelijk. Door de late natriumstroom te verminderen, wordt ongeveer de helft van de totale natriumbelasting verminderd.9
Een grotere instroom van natrium resulteert in intracellulaire calciumoverbelasting door een verhoogde instroom van calcium via de natrium-calciumuitwisseling. Angina wordt vaak geassocieerd met een toename van intracellulair natrium, wat resulteert in een toename van intracellulair calcium. Calciumoverbelasting van hartspiercellen gaat gepaard met een toename van de zuurstofbehoefte en elektrische instabiliteit.10 Uiteindelijk kan hartspiercelbeschadiging en -dood optreden.1 Door de late natriumstroom te remmen, verhoogt ranolazine de zuurstoftoevoer en vermindert het de zuurstofbehoefte.2 Ranolazine wordt ook geassocieerd met kleine dalingen in A1C, hoewel het niet moet worden beschouwd als een behandeling voor diabetes.8
Ranolazine moet worden gebruikt als tweedelijnsbehandeling voor angina pectoris wanneer andere medicatie ontoereikend is.1Omdat ranolazine voornamelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd, moet het niet worden gegeven met krachtige CYP3A-remmers (bijv, ketoconazol, claritromycine, nefazodon, ritonavir of nelfinavir) of inducerend (bijvoorbeeld rifampine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid). Ranolazine is ook gecontra-indiceerd bij patiënten met levercirrose. Verlenging van het QT-interval kan optreden tijdens het gebruik van ranolazine. Veel voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en obstipatie.8
CONCLUSIE
SAP is het gevolg van een onbalans in de vraag naar en het aanbod van zuurstof in het myocard. SLNTG wordt gebruikt voor acute aanvallen of voor profylaxe van verwachte inspanningsverschijnselen. Belangrijke adviespunten zijn het juiste gebruik van SLNTG (bijv. blijven zitten tijdens en onmiddellijk na inname), de noodzaak om het in de oorspronkelijke verpakking te bewaren, en de noodzaak om medische hulp in te roepen als na drie tabletten in 15 minuten geen verlichting van de symptomen wordt bereikt.
De apotheker moet patiënten adviseren over het gebruik van profylactische medicijnen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat deze medicijnen een acute aanval niet stoppen, en dat zij SLNTG te allen tijde bij zich moeten hebben. Vervanging van SLNTG elke 6 tot 12 maanden is van cruciaal belang, en de therapietrouw van de patiënt moet worden gecontroleerd. Patiënten moeten worden voorgelicht over aanpasbare risicofactoren, waaronder stoppen met roken, meer lichaamsbeweging en het belang van behandeling van hypertensie, dyslipidemie en diabetes. De apotheker moet ook een jaarlijkse influenzavaccinatie aanbevelen voor alle SAP-patiënten volgens de huidige ACCF/AHA-richtlijnen.5
1. Talbert RL. Hoofdstuk 23. Ischemische hartziekten. In: Talbert RL, DiPiro JT, Matzke GR, et al, eds. Farmacotherapie: A Pathophysiologic Approach. 8e ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011.
2. Kaski J, Arrebola-Moreno A, Dungu J. Treatment strategies for chronic stable angina. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:2833-2844.
3. Campeau L. Gradering van angina pectoris. Circulation. 1976;54:522-523.
4. Emond M, Mock MB, Davis KB, et al. Long-term survivalof medically treated patients in the Coronary Artery Surgery Study(CASS) registry. Circulation. 1994;90:2645-2657.
5. Fihn S, Gardin J, Abrams J, et al. 2012ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis andmanagement of patients with stable ischemic heart disease: a report ofthe American College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, PreventiveCardiovascular Nurses Association, Society for CardiovascularAngiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2012;126:e354-e471.
6. Kamp O, Metra M, Bugatti S, et al. Nebivolol:hemodynamische effecten en klinische betekenis van gecombineerde bètablokkadeen stikstofmonoxideafgifte. Drugs. 2010;70:41-56.
7. Bystolic (nebivolol) bijsluiter. St. Louis, MO: Forest Pharmaceuticals, Inc; juni 2011.
8. Ranexa (ranolazine) bijsluiter. Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc; december 2011.
9. Noble D, Noble P. Late sodium current in thepathophysiology of cardiovascular disease: consequences ofsodium-calcium overload. Heart. 2006;92(suppl 4):iv1-iv5.
10. Belardinelli L, Shryock J, Fraser H. Inhibition of thelate sodium current as a potential cardioprotective principle: effectsof the late sodium inhibitor ranolazine. Heart. 2006;92(suppl 4):iv6-iv14.