De Spaanse aanspraak op de gebieden die nu de Verenigde Staten vormen, berustte op de 16e-eeuwse heldendaden van Ponce de León, Hernando De Soto en Francisco Vázquez de Coronado.St. Augustine in Florida werd in 1565 gesticht als een Spaans fort, de eerste permanente nederzetting in wat later de Verenigde Staten zouden worden. De impact van deze nederzetting was echter gering, omdat het vooral diende als basiskamp voor andere ontdekkingsreizen en ook als centrum van pogingen om de inheemse bevolking tot het rooms-katholicisme te bekeren. Een handvol Spaanse nederzettingen werd gesticht in afgelegen gebieden, maar zij vielen spoedig ten prooi aan aanvallen van Indianen of economische onmacht. Grotere vooruitgang werd geboekt door Spaanse kolonisten aan de andere kant van het continent. In 1598 leidde Don Juan Oñante 500 mannen vanuit Mexico noordwaarts naar het land van de Pueblo’s in het huidige New Mexico. De indringers brachten een werksysteem met zich mee dat bekend stond als de encomienda en dat oorspronkelijk in Spanje was ontstaan. In het kader van dit systeem kende de Kroon grote stukken land in de Nieuwe Wereld toe aan bevoorrechte Spaanse personen. De schenkers waren verantwoordelijk voor de bescherming en de christelijke opvoeding van de inwoners van het land, en de inboorlingen moesten aan de schenker een vergoeding betalen – vaak in de vorm van gewassen en arbeid. Het is begrijpelijk dat de Pueblo het hele systeem zeer kwalijk namen: de invasie van hun land, de onderdrukking van hun godsdienst, de betaling van eerbetoon en de gedwongen loyaliteit aan een buitenlandse monarch. De encomienda werd in heel Spaans Amerika gebruikt. De toepassing ervan verschilde sterk van gebied tot gebied: in sommige streken was het systeem betrekkelijk goedaardig, maar in andere was het zo goed als slavernij. Het systeem werd hervormd door een Spaanse missionaris, Bartolomé de Las Casas. Oñante, gedreven door een passie voor edele metalen, startte een reeks verkenningen in oostelijke richting tot in het huidige Kansas en Oklahoma, en in westelijke richting tot aan de Golf van Californië. In sommige gevallen trad hij in de voetsporen van Coronado en was even weinig succesvol in het ontdekken van goud en zilver.Nieuwe nederzettingen werden gesticht in Santa Fe in 1609 en in het nabijgelegen Taos in 1615.De verhoudingen tussen de kolonisten en de Pueblo verbeterden toen zij samenwerkten in de veeteelt (voornamelijk vee en schapen), maar een onderstroom van wrok bleef sterk. In 1680 brak een grote opstand uit onder leiding van de inheemse leider Papé. Honderden mensen werden gedood aan beide zijden in de gevechten en de orde werd pas hersteld in 1692. Toen de 17de eeuw ten einde liep, realiseerden de Spaanse koloniale bestuurders zich eindelijk dat, gezien hun minderheidsstatus in zoveel delen van Nieuw-Spanje, beleidshervormingen noodzakelijk waren. In de komende jaren mochten de Pueblo hun godsdienst weer belijden, mochten ze land bezitten en hoefden ze geen dwangarbeid meer te verrichten.Vanuit materieel oogpunt waren de Spaanse ondernemingen in de noordelijke delen van hun rijk veel minder succesvol dan die in het zuiden.
Zie Kaart van Spaans Amerika.
Zie ook Tijdstabel Indiaanse Oorlogen.