Nadat Woody in 1999 Dru Hill verliet om een solocarrière na te jagen, werd besloten dat de andere leden zouden volgen en hun eigen soloalbums zouden uitbrengen. SisQós solodebuut, Unleash the Dragon, werd uitgebracht op Def Soul Records in november 1999. Unleash the Dragon verkocht matig in het begin, tot de februari 2000 release van de tweede single, de novelty “Thong Song”. Thong Song” en de opvolger, “Incomplete”, werden grote hits in de Billboard Hot 100 hitlijst, waarbij “Thong Song” nummer drie werd en “Incomplete” naar nummer #1 ging. Dit succes resulteerde in de productie door Play Along Toys van een SisQó a Celebrity pop in 2001.
Gevormd door SisQó in 1999, was LovHer het eerste vrouwelijke kwartet op het Def Soul label. Hun single “How It’s Gonna Be” was te horen op de Rush Hour 2 soundtrack in 2001.
Conflicten binnen Dru Hill weerhielden de groep van een reünie zoals gepland in 2000. Dit wordt meestal toegeschreven aan tijdsconflicten tijdens de opnames van SisQó’s tweede solo LP. In deze periode werd SisQó gastheer van het danswedstrijdprogramma SisQós Shakedown op MTV, en in de film, met bijrollen in de films Get Over It (2001) met Kirsten Dunst en Snow Dogs (2002) met Cuba Gooding, Jr.. Hij speelde ook de hoofdrol als vampier in Sabrina the Teenage Witch (Seizoen 6 Aflevering 1). Hoewel zijn tweede LP, Return of Dragon, uitgebracht in juni 2001, uiteindelijk platina werd, presteerden de singles “Can I Live” en “Dance for Me” ver onder de verwachtingen (behalve in het Verenigd Koninkrijk, waar “Dance for Me” zijn derde top tien hit werd). In 2002 werd SisQó herenigd met Dru Hill, dat eind 2002 zijn derde LP uitbracht. De LP presteerde ondermaats, en de groep werd vervolgens ontslagen van hun platencontract.
In januari 2008, SisQó was een deelnemer aan een reality show genaamd “Gone Country.”
In 2010, SisQó was een deelnemer aan de Britse reality tv-show Celebrity Big Brother 2010. Hij was de vijfde deelnemer die werd uitgezet, wat 20 dagen duurde.
Dru Hill bracht zijn derde album, InDRUpendence Day, uit in 2010 als een onafhankelijke release via Kedar Entertainment. De groep verscheen in deze tijd ook in de realityshow Keith Sweat’s Platinum House op BET’s zusterzender Centric.
In juli 2013 verscheen SisQó in de realityshow Celebrity Wife Swap, waar zijn vriendin werd “geruild” met de vrouw van jaren ’90 popzanger Gerardo Mejía.
SisQó bleef toeren door de jaren 2010, zowel als lid van Dru Hill, en als een solo-act. Zijn derde soloalbum, Last Dragon, werd uitgebracht op 10 februari 2015. De singles, “A-List” en “L.I.P.s” werden uitgebracht voorafgaand aan het album, waarbij de laatste nummer 23 bereikte in de Amerikaanse Adult R&B charts, en SisQó’s eerste Amerikaanse single werd sinds 2001’s “Can I Live”.
Sinds 2015 beweerde SisQó, samen met de andere leden van Dru Hill, dat hun platenlabel een platencontract verknoeide, wat hen miljoenen kostte in het proces.
In 2016 zorgde SisQó voor een rap-tegenwicht in een duet met countrymuziekzangeres Marie Osmond, in haar nummer “Give me a Good Song”, dat te horen was op Music Is Medicine, uitgebracht op 15 april 2016.
In 2017, SisQó, zong op een remake van zijn “Thong Song”, geproduceerd door JCY.
In 2018, Sisqo bracht een vakantieboek voor kinderen, getiteld “SisQo’s Perfect Christmas”, met creatieve partner, Tilesha Brown.