PMC

Discussie

De oorzaken van speekselklierkanker zijn niet vastgesteld. Verschillende factoren zijn etiologisch gesuggereerd, waaronder ioniserende straling bij alle speekselkankers 13 en een familiaire predispositie voor kanker van de oorspeekselklier 14. Het bewijs van oorzaak en gevolg moet echter nog worden geleverd in deze veronderstelde associaties, en de etiologie van de meeste speekselklierkankers kan niet worden vastgesteld. Wij hebben bij patiënten met een primaire speekselkliertumor een verhoogde incidentie vastgesteld van kwaadaardige tweede primaire tumoren die voortkomen uit klierepithelia. Het is de moeite waard erop te wijzen dat onze patiënten geen tweede primaire tumoren in de longen ontwikkelden, wat een typisch voorkomen is bij mucosale hoofd-hals maligniteiten 15-18. Bij 5/50 (10%) van onze patiënten met een primitieve parotis maligniteit (lymfomen niet meegerekend) werd een voor maagkanker positieve familieanamnese opgetekend, die gewoonlijk 1,5% uitmaakt van alle maligniteiten in de algemene bevolking van Westerse landen 19. Dit lijkt een zeer opvallende waarneming te zijn die verder onderzoek vereist om te worden bevestigd, en die kan wijzen op gemeenschappelijke predisponerende factoren voor speeksel- en maagkanker. In onze serie zijn speekselmaligniteiten misschien niet bij verwanten van de patiënten voorgekomen, omdat speekselkankers in het algemeen veel zeldzamer zijn dan maagkanker, zelfs bij vatbare personen; anderzijds wordt een familiaire aanleg voor maagkanker al lang verondersteld 20 21.

De histologie van primaire speekselkliertumoren varieert aanzienlijk. Enerzijds zijn de goedaardige histotypes niet zo talrijk en zijn de histopathologische vraagstukken minder dringend, anderzijds is de histologische diagnose van maligne laesies een kritiek punt. Primaire maligne speekselklier histotypes zijn klassiek onderverdeeld in hooggradig en laaggradig, voornamelijk gebaseerd op het criterium van klinische agressiviteit. Sommige histotypes (zoals mucoepidermoïd carcinomen) kunnen zowel hoog- als laaggradig zijn, terwijl voor andere de graad altijd dezelfde is (adenoïd cystisch carcinoom wordt altijd als hooggradig beschouwd). In de door het Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) beschreven serie 9 10 22-24 maakten 6 relatief frequente histotypen meer dan 95% van de kwaadaardige speekseltumoren uit. De resterende 5% van de primaire speekselmaligniteiten kan worden geacht te verwijzen naar ten minste nog eens 10 epitheliale, en naar verscheidene mesenchymale, zeldzame histotypen. Gezien de algemeen lage incidentie van speekselklierkankers is elk van deze histotypen zeer zeldzaam en kan het voor de histopatholoog, wiens ervaring op dit specifieke gebied vaak beperkt is, zeer moeilijk zijn de diagnose te stellen. De verdeling van de verschillende histotypen die in de huidige serie zijn aangetroffen, laat duidelijke verschillen in incidentie zien in vergelijking met de grote MSKCC serie, alsmede met gegevens die in de literatuur zijn gerapporteerd. Deze verschillen kunnen van epidemiologische oorsprong zijn, maar kunnen ook verband houden met de lezingen van de verschillende histopathologen; verschillende aspecten, zoals de bovenvermelde moeilijkheden bij de diagnose en de onverwachte prognose van de SCC’s in onze serie, die slechter was dan die van de adenoïdcysteuze carcinomen, hebben ons tot de hypothese gebracht dat de subjectiviteit van de histopathologische onderzoeken een fundamentele rol heeft gespeeld. Daarom zijn wij, na de oprichting van de “Multidisciplinaire Raad voor Hoofd-Hals Tumoren”, in onze instelling, in 2005, begonnen om al onze stalen (van speekselklieren, evenals van de andere sites in het hoofd en de hals) voor te leggen aan dezelfde histopatholoog, die geïnteresseerd is in de bestudeerde pathologische toestand, en die bovendien, omdat hij betrokken is bij onze groep, snel ervaring opdoet. Een juiste histopathologische diagnose is van fundamenteel belang en is vaak de beperkende factor in de klinische praktijk, zowel wat betreft de beste behandeling als voor de evaluatie van de resultaten van de behandeling.

De parotis is de enige speekselklier met intra-parenchymale lymfeklieren (5 tot 7) die metastatische cellen kunnen verzamelen; deze klieren in de kliersubstantie zijn niet gemakkelijk te palperen en worden alleen zichtbaar wanneer ze vergroot zijn. Het onderscheid met primaire parotiskliertumoren door middel van palpatie of beeldvorming kan moeilijk zijn. Massa’s met een agressieve groei kunnen dus secundair zijn, meestal het gevolg van nodale metastasen van cutane plaveiselcelcarcinomen (SCC) en melanomen 25, of gerelateerd aan hematologische maligniteiten en in het bijzonder aan lymfomen. Lymfomen van de parotis, die ontstaan uit diffuus lymfeweefsel binnen de klier (extra-nodale lymfomen), zijn ook beschreven, vooral bij de ziekte van Sjögren 26. Al deze niet-salivaire maligniteiten worden vaak chirurgisch primair behandeld alsof het primair om speeksel gaat, omdat het onmogelijk kan zijn een diagnose te stellen vóór het histologisch verslag van het chirurgisch monster wanneer de klinische voorgeschiedenis niet duidelijk is. Een adequate anamnese is dus van fundamenteel belang om ten minste te vermoeden dat een parotis massa secundair is. Vóór de operatie moet de chirurg echter het risico op maligniteit inschatten, omdat dit van invloed is op de prognose en vooral op de houding ten opzichte van de nervus facialis, waarvan het opofferen noodzakelijk kan zijn bij solide maligne neoplasmata. Een vermoeden van maligniteit verandert dus de geïnformeerde toestemming, waardoor de juridische controverses in verband met de zogenaamde histologische verrassingen worden vermeden. Naar onze mening zouden histologische verrassingen uiterst zeldzaam moeten zijn: maligniteit kan bijna altijd op zijn minst worden vermoed, wij hebben slechts 4 (ongeveer 6%) histologische verrassingen meegemaakt, zonder verdenking van maligniteit vóór de operatie, in 2 van deze gevallen was de verrassing intra-operatief, met moeilijkheden die ontstonden bij het ontleden van de zenuw (die hoe dan ook behouden was gebleven). Het vermijden van verrassingen wordt bereikt door adequate anamnese, lichamelijk onderzoek, beeldvorming en FNAB. Met uitzondering van chirurgische exploratie blijft lichamelijk onderzoek het belangrijkste instrument voor de ervaren diagnosticus: een harde massa met fixatie is waarschijnlijk maligne; de NCCN-richtlijnen voor de behandeling van hoofd-halskanker suggereren enkele verdenkingscriteria, zoals een massa > 4 cm, of ontstaan uit de diepe kwab 8. De oorsprong in de diepe kwab is waarschijnlijk daadwerkelijk een verdenkingscriterium voor maligniteit, de frequentie van diepe kwabmassa’s, in de hier gepresenteerde serie, is beslist hoger bij maligne (35%) laesies dan bij benigne massa’s (ongeveer 10%), zoals ook bevestigd door een andere recente studie 21. Bij de eerste klinische observatie van een parotismassa geven symptomen en verschijnselen zoals aantasting van de zenuwfunctie (10-20% van de maligne parotis tumoren) en/of aangezichtspijn (10-15%) aanleiding tot grote bezorgdheid over maligniteit 22 27. In onze serie kwam gezichtsdeficiëntie vrijwel even vaak voor als in de literatuur gerapporteerde gegevens (19%), terwijl aangezichtspijn beslist ongebruikelijker is (4%). Beeldvorming helpt bij het bepalen van de afmetingen, de plaats van oorsprong, de betrokkenheid in aangrenzende structuren die moeilijk te evalueren zijn door middel van lichamelijk onderzoek (zoals de parafaryngeale ruimte). De rol van cytologische analyse door FNAB, in gevallen met verdenking op maligniteit, is nog steeds omstreden en werd reeds onderzocht door onze groep 3;4. Sommige auteurs werpen tegen dat het nooit de klinische houding wijzigt omwille van zijn lage sensitiviteit (relatief hoog percentage vals negatieven). Dit is niet helemaal waar en, naar onze mening, kan FNAB vaak nuttig zijn:

• wanneer deze positief is, bevestigt hij bijna het vermoeden van maligniteit (hoge specificiteit) en stelt hij ons niet alleen in staat de chirurgische ingreep en eventueel een reconstructieve ingreep op de aangezichtszenuw te plannen, maar vooral ook om een voldoende geïnformeerde toestemming te verkrijgen voor het beheer van de aangezichtszenuw;

• wanneer chirurgie niet geïndiceerd is, niet alleen vanwege de kenmerken van de patiënt (slechte algemene conditie), maar ook van de tumor (gedissemineerde ziekte), kan het stellen van de diagnose door middel van FNAB van de parotislaesie belangrijk zijn;

• als het FNAB-rapport lymfomen aantoont of suggereert, verandert het diagnostische en therapeutische traject radicaal en kan parotidectomie worden vermeden.

De huidige serie, die alleen patiënten omvat die een operatie ondergingen, is echter geen adequaat model voor de evaluatie van de doeltreffendheid van FNAB, waarvan de nuttigste rol bestaat in het bieden van de mogelijkheid om een operatie te vermijden.

Wat de maligniteiten betreft, wat de regionale lymfatische metastasen betreft, werd in een grote serie van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center bij 14% van de patiënten palpabele nodale metastasen vastgesteld. Bovendien was dit bij 24% van de patiënten met hooggradige tumoren het geval, tegenover slechts 2% van de patiënten met laaggradige laesies. Bovendien werd in de groep patiënten die een klinisch negatieve hals hadden maar electieve halsdissecties ondergingen, bij 49% van de hooggradige en 7% van de laaggradige tumoren een histologisch positieve hals gevonden 22 28. Op basis van onze gegevens lijkt het probleem van de halsmetastasen minder cruciaal: in onze serie hebben wij een profylactische halsdissectie uitgevoerd in 13 cN0-gevallen met slechts een pN+ (7,7%) en wij hadden geen behandelingsfalen ten gevolge van regionaal recidief. Bestraling van de hals in gevallen met een hoog risico (zoals hierboven gedefinieerd en door de NCCN-richtlijnen) lijkt voldoende te zijn voor regionale controle bij de meeste speekselkankers en bij niet-gedissecteerde patiënten hebben we, wanneer we het operatiebed bestraalden, ook profylactische bestraling van de hals uitgevoerd.

Vindingen uit verschillende studies bevestigen dat locoregionale controle en overleving over het algemeen beter zijn bij stadium III /IV en hooggradige laesies die worden onderworpen aan chirurgie en adjuvante radiotherapie dan bij chirurgie alleen.29 30 Dit wordt ook bevestigd door internationale richtlijnen 8. Deze constatering lijkt met name van toepassing op maligniteiten van de diepe parotiskwab, omdat deze vaak omgeven zijn door weinig of geen klierparenchym; derhalve bestaat zelfs de beste chirurgische techniek voornamelijk uit tumor enucleatie met een grote kans op het achterlaten van in situ histologisch restweefsel van de tumor. Daarom hebben wij radiotherapie + chemotherapie toegepast in die gevallen van intermediaire, hooggradige of adenoïdcysteuze tumoren, met nauwe of positieve marges, neurale/perineurale invasie, lymfekliermetastasen, lymfatische/vasculaire invasie, stadium IV ziekte, diepe kwab salivaire maligniteiten.

De ziektespecifieke overleving neemt gedurende vele jaren af, vooral bij patiënten met adenoïdcysteus carcinoom en kwaadaardige gemengde tumor, vanwege verre metastasen, die zijn gemeld in ongeveer 20% van de parotismaligniteiten, voornamelijk van hoge graad, en voorspellend zijn voor een slechte prognose 22. Met name 40% van de patiënten met adenoïdcysteus carcinoom en 26-32% met maligne gemengde tumoren vertoonden dit kenmerk 9 10. Bij al deze laesies is de plaats van verre metastasen meestal de long(en). In onze serie kwamen longmetastasen voor bij 10% van de patiënten met maligniteiten die voortkwamen uit speekselweefsel, en verre metastasen zijn een even frequente oorzaak van falen als lokaal recidief. Toch zijn verre metastasen niet altijd een terminale gebeurtenis en sluiten zij dus niet noodzakelijk de behandeling van de primaire ziekte uit, vooral bij adenoïdcystisch carcinoom. In onze serie zijn 3 patiënten nog in leven met hun metastasen in situ; één van hen, met adenoïdcystisch carcinoom, leeft nog 2 jaar na de diagnose van longrecidief. Het is de moeite waard erop te wijzen dat in de huidige serie geen van de patiënten een gediagnosticeerde verre metastasen had toen de parotidectomie werd uitgevoerd.

Over het geheel genomen is de prognose voor kanker van de oorspeekselklier beter dan die voor de submandibulaire klierlaesies: 50-81% 5-jaars overleving is gemeld voor de eerste en 30-50% voor de laatste 22. In de huidige serie bedroegen de 5-jaars overall survival en de 5-jaars ziektespecifieke overleving respectievelijk 72% en 89% bij patiënten met primaire speekselkankers van het parotis. Verschillende eerdere onderzoeken toonden aan dat gevorderd stadium, hogere histologische graad, en submandibulaire lokalisatie prognostisch waren voor een slechtere uitkomst en bovendien werd gerapporteerd dat verschillen in histologische kenmerken van invloed waren op de natuurlijke geschiedenis 9 14 23 31-34. In onze serie werd de gradering niet altijd beoordeeld door histopathologen en werd niet aangetoond dat histotype een significante invloed had op de prognose, waarschijnlijk ook vanwege alle bovengenoemde moeilijkheden van histopathologische diagnose en het ontbreken, in de onderzochte jaren, van een toegewijde histopatholoog in onze instelling. Betrokkenheid van de nervus VIIe en positieve/nauwe marges in het histologisch monster zijn de enige klinische parameters, bij diagnose, die geassocieerd zijn met significante verschillen in overleving in onze serie. In het bijzonder is klinische betrokkenheid van de VIIe zenuw bij diagnose de meest significante prognostische marker (Fig. 4, p = 0,006 bij Log-Rank) in overeenstemming met de meeste gegevens in de literatuur 35 36.

De significantie van positieve/nauwe marges zou kunnen suggereren dat de indicaties voor het opofferen van zenuwen worden uitgebreid, omdat de poging om de zenuw te behouden de chirurg er soms toe brengt microscopische (of zelfs macroscopische) ziekte achter te laten. Niettemin domineert een dergelijke “destructieve” houding met liberale resectie van de aangezichtszenuw (en van andere belangrijke structuren) niet langer de chirurgische filosofie. De afhankelijkheid van de chirurg van postoperatieve bestraling om de histologische ziekte te beheersen en de waarschijnlijkheid van uitzaaiingen op afstand maken veel chirurgen terughoudend om een functionerende aangezichtszenuw op te offeren, ook in het geval van een duidelijke maligniteit die moeilijk te dissecteren is. Bij een grondiger analyse van onze resultaten komen wij tot deze vorm van chirurgisch minimalisme die de laatste jaren steeds meer ingang vindt. In feite is de opoffering van de aangezichtszenuw, in onze serie, geassocieerd met een minder gunstige overleving, ook al is deze niet statistisch significant, omdat de meest significante prognostische parameter in onze serie, de klinische betrokkenheid op de VIIe zenuw, altijd resectie van deze structuur vereiste, hetgeen duidelijk niet bijdroeg tot een verbetering van de prognose.

De grootste problemen bij de dissectie van de zenuw, vooral gezien de goedaardige histologie, doen zich momenteel voor bij multi-nodulaire recidieven van pleomorfe adenomen, in de huidige serie, zoals in andere in de literatuur 6 37 38. In feite is de incidentie van permanente gezichtsdysfunctie duidelijk hoger in gevallen van recidief van pleomorfe adenomen (8,3%) dan in gevallen van chirurgie met behoud van zenuwen voor maligniteit (3,7%). Naar onze mening is in deze gevallen de beste verdediging voor de chirurg een adequate geïnformeerde toestemming van de patiënten, die moeten worden geïnformeerd over de concrete mogelijkheid van gezichtsverlamming na een operatie voor een goedaardige aandoening. Deze gebeurtenis is het belangrijkste argument voor een uitgebreide chirurgie (ten minste een oppervlakkige parotidectomie) bij pleomorfe adenomen. Anderzijds geloven wij niet in het nut van bestraling in deze gevallen, omdat dit de latere chirurgie nog ingewikkelder kan maken, zonder significante gegevens over de klinische doeltreffendheid 37.

De meeste van onze patiënten die voor een maligniteit met positieve marges werden geopereerd, hadden een totale parotidectomie ondergaan met opoffering van de zenuwen. Wanneer het histopathologisch rapport beschikbaar was, bleken de positieve marges zich meestal buiten het parotis te bevinden als gevolg van de betrokkenheid van andere structuren, zodat waarschijnlijk een agressievere houding gerechtvaardigd is ten aanzien van de extra-glandulaire structuren, waarbij mogelijk vaker gebruik wordt gemaakt van reconstructieve technieken.

Naar onze mening zijn klinische zenuwstoornissen en extra-parotis extensie, die vaak niet geassocieerd zijn met omvangrijke tumoren, in onze ervaring (Fig. 5), zijn op zichzelf een uiting van intrinsiek agressievere tumoren en kunnen worden geïnterpreteerd als onafhankelijke prognostische factoren.