Herpesvirus en AD
Itzhaki en collega’s identificeerden voor het eerst herseninfectie met HSV1 als een risicofactor voor AD . Een hoog percentage van cognitief gezonde oudere individuen en AD patiënten hebben HSV1 DNA in hersenweefsel na overlijden . Het HSV1-specifieke neutraliserende vermogen van AD-sera is verminderd, zelfs in de aanwezigheid van een grote hoeveelheid Immunoglobuline G3 (IgG3). Aangezien IgG3 een sleutelrol speelt in het tegengaan van het vermogen van HSV1 om immuunreacties te ontwijken, versterken deze gegevens de hypothese van een pathogenetische rol van HSV1 in AD. De relevantie van HSV1-infectie van de hersenen voor de ontwikkeling van AD wordt ondersteund door studies op Apolipoproteïne E (APOE)-ε4 transgene muizen, die duidelijke gedragsmatige en pathologische veranderingen vertonen bij dieren die geïnfecteerd zijn met HSV1. Herhaalde virusreactiveringen veroorzaakten een progressieve accumulatie van AD moleculaire biomarkers in de neocortex en hippocampus en correleerden met toenemende cognitieve tekorten, die onomkeerbaar werden na zeven cycli van reactivatie. HSV1 versnelde de amyloïdvorming van Aβ42 aanzienlijk in vergelijking met niet-geïnfecteerd celsupernatant en katalyseerde de aggregatie van Aβ42, een belangrijk bestanddeel van amyloïde plaques in AD, in vitro en in diermodellen. In vitro is aangetoond dat infectie met HSV1 de verwerking en distributie van APP (amyloïd precursor proteïne), de precursor van neurotoxisch Aβ, beïnvloedt door meerdere mechanismen. Zelfs van de vroegste gebeurtenis in HSV1 infectie, binding van het virus aan neuronale membranen, is aangetoond dat het APP fosforylatie en Aβ accumulatie versterkt. Terwijl karakteristieke AD eiwitaggregatie indirect lijkt voort te komen uit mechanismen die virale toegang en transport vergemakkelijken, remt HSV1 ook direct autofagische verwerking door de acties van het virale eiwit ICP34.5 (geïnfecteerd celeiwit 34.5) door het binden van Beclin-1, een kritisch eiwit in de initiatie van autofagie. Onlangs onderzocht een retrospectieve cohortstudie het verband tussen HSV-infecties en dementie en de effecten van anti-herpetische medicatie op het betrokken risico. De auteurs namen in totaal 33.448 personen op. Deze analyse onthulde een hazard ratio van 2,564 voor de ontwikkeling van dementie in het HSV-geïnfecteerde cohort ten opzichte van het niet-HSV cohort. Er werd een risicovermindering van de ontwikkeling van dementie bij door HSV-infecties getroffen patiënten gevonden bij behandeling met anti-herpetische geneesmiddelen (HR: 0,092). Het idee wordt getest in een fase II-studie die momenteel evalueert of dagelijkse valacyclovir de cognitieve achteruitgang vertraagt bij 130 mensen met milde AD die positief testten op HSV1 of 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
Een recente studie die herpesvirus betrekt bij de pathogenese van laat ontstane dementie heeft veel interesse gewekt in het AD-onderzoek. De studie van Readhead en collega’s gebruikte een computationele strategie om te bepalen dat RNA niveaus van HHV6A en Humaan herpesvirus 7 (HHV7) en de DNA hoeveelheid van HHV6A verhoogd waren in meerdere hersengebieden van postmortale weefselstalen van patiënten met AD vergeleken met controles en dat de verhoging gecorreleerd was met amyloïde plaque, neurofibrillaire kluwens dichtheden, en klinische dementie beoordelingen. Het relatieve risico van genen die de expressie moduleren van regulatoren voor Aβ precursor proteïne verwerking correleerde met virale abundantie. Opgemerkt moet worden dat deze waarnemingen geen verband aantoonden met HSV1 infectie, een risicofactor voor AD zoals aangetoond door vroeg werk van Itzhaki en collega’s. Evenzo werd de aanwezigheid van Epstein-Barr virus (EBV) niet gedetecteerd, in tegenstelling tot de resultaten van Lin en collega’s, die DNA analyseerden dat geïsoleerd was uit perifere bloedleukocyten en hersenmonsters van AD-patiënten. DNA van HSV1, EBV, en HHV6, maar niet van cytomegalovirus (CMV), werd gevonden. Interessant is dat HHV6 werd gevonden in 70% van de AD hersenen tegenover 40% van de controles, terwijl HSV1 op hoge niveaus werd gevonden in beide. Carbone en collega’s vonden HHV6 in 23% van de mononucleaire cellen in het perifere bloed, vergeleken met 4% van de controles. Het is de moeite waard op te merken dat deze papers alleen nested PCR gebruikten om de monsters te analyseren, zonder enige bevestiging met behulp van meer reproduceerbare methoden met een lager risico van carry-over besmetting.
Jeong en Liu vonden enkele controversen in de resultaten verkregen door Readhead en collega’s . In het bijzonder hielden zij vol dat de kwantitatieve methoden die door Readhead en collega’s werden gebruikt, ongeschikt waren voor schaarse datasets van het geanalyseerde soort. Zij merkten op dat de extreem lage expressieniveaus van viraal RNA en DNA in de hersenmonsters een probleem van detectiegrenzen opleveren, wat suggereert dat de gepubliceerde studie geen verband aantoont tussen AD en virale belasting. Agostini en collega’s konden evenmin een verband vaststellen tussen humorale immuunrespons tegen HHV6 en AD en amnestische lichte cognitieve stoornissen (aMCI). Westman en collega’s vonden significant lagere HHV6 IgG reactiviteit bij AD proefpersonen vergeleken met niet-demente controles, terwijl er geen verschillen waren in HSV, Varicella zoster virus (VZV), of CMV antilichaam niveaus tussen de groepen. Analyse van perifere bloed mononucleaire cellen toonde vergelijkbare HHV-6 DNA niveaus in PBMC’s van AD en niet-demente personen. Onlangs rapporteerde Chorlton een alternatieve in silico analyse van de resultaten van Readhead en collega’s. De auteur toonde aan dat de gewijzigde ViromeScan, gebruikt door Readhead en collega’s, het aantal virale lezingen waarschijnlijk sterk overschat en in de meeste gevallen (28 van de 30 monsters met de hoogste virale lezingen) virale lezingen identificeert wanneer er waarschijnlijk geen aanwezig zijn. Simulatie toonde aan dat deze alternatieve methode gevoelig is en dat de methode van Readhead en collega’s zeer aspecifiek is.
Recentelijk hebben Allnutt en collega’s RNA-sequencing gegevens gebruikt om te zoeken naar virale transcripten. Hiervoor maakten ze gebruik van gegevens die waren verkregen uit twee verschillende repositories: een bestaande uit 301 postmortale hersenmonsters van de Mount Sinai Brain Bank en de tweede van 600 hersenmonsters van de Religious Orders Study en Rush Memory and Aging Project. Beide collecties bevatten hersenen van zowel AD-patiënten als gezonde controles. Met behulp van het PathSeq algoritme, dat is ontworpen om grote hoeveelheden menselijke sequentiegegevens door te ploegen en microbiële sequenties, waaronder 118 virussen, eruit te pikken, onthulden zij geen statistisch significant verschil in de hoeveelheid HHV6A of HHV6B RNA tussen zieke en gezonde hersenen in een van beide cohorten. In de Religious Orders groep bijvoorbeeld, werd HHV6A gedetecteerd in slechts één van de 173 hersenen met bevestigde AD en één van de 158 leeftijdsgecorrigeerde controles. Testen op andere virussen, waaronder EBV en verschillende andere herpesvirussen, toonden ook geen significant verschil tussen zieke hersenen en controles. De resultaten werden bevestigd door ook 708 gezonde of zieke hersenmonsters te testen op HHV6A of HHV6B viraal DNA dat eruit was geëxtraheerd. Zij vonden geen significant verschil tussen de AD monsters en de controles.