Het was tijdens mijn assistentschap dat de eerste aanwijzing van harttoxiciteit van antibiotica mij persoonlijk trof. De dreiging had te maken met het gebruik van de eerste van de niet slaperige antihistaminica – Seldane – in combinatie met macrolide antibiotica zoals erytromycine die een potentieel fatale hartritmestoornis veroorzaakte. Ik herinner me de uitingen van angst van andere bewoners, omdat we deze combinatie van medicijnen vaak hadden gebruikt. Waren we mensen aan het doden toen we hun bronchitis behandelden? We hadden geen idee, maar we werden getroost door het feit dat de mensen die onze aritmie-veroorzakende combo hadden gekregen grotendeels anoniem voor ons waren (ER-patiënten).
Fast forward naar 2012 en de studie (gepubliceerd in de heilige geschriften van de New England Journal of Medicine) dat Zithromax wordt geassocieerd met meer dode mensen dan geen Zithromax. Hier is de conclusie die de krantenkoppen oproept:
Tijdens 5 dagen therapie hadden patiënten die azithromycine namen, in vergelijking met degenen die geen antibiotica namen, een verhoogd risico op cardiovasculair overlijden (hazard ratio, 2,88; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1,79 tot 4,63; P<0,001) en overlijden door welke oorzaak dan ook (hazard ratio, 1,85; 95% CI, 1,25 tot 2,75; P=0,002). Patiënten die amoxicilline innamen hadden geen verhoging van het risico op overlijden gedurende deze periode. Vergeleken met amoxicilline was azithromycine geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculair overlijden (hazard ratio, 2,49; 95% CI, 1,38 tot 4,50; P=0,002) en overlijden door welke oorzaak dan ook (hazard ratio, 2,02; 95% CI, 1,24 tot 3,30; P=0,005), met naar schatting 47 extra cardiovasculaire sterfgevallen per 1 miljoen kuren; patiënten in het hoogste deciel van risico voor hart- en vaatziekten hadden naar schatting 245 extra cardiovasculaire sterfgevallen per 1 miljoen kuren. (Nadruk op mijn woorden.)
Het blijkt dat ze ook levofloxacine, een ander veelgebruikt antibioticum, aanwezen als ongeveer even riskant als Zithromax.
Hoewel dit goed voer is voor de krantenkoppen, raakt het me precies waar ik leef. Ik heb voortdurend patiënten die op kantoor komen met symptomen die hen het gevoel geven dat ze een antibioticum nodig hebben, van wie velen Zithromax hebben gekregen. Ik schreef al eerder een bericht over de verleiding om een Z-Pak mee te geven in de cadeaumand die we onze patiënten geven als ze ons kantoor binnenlopen:
Dat brengt me terug bij de Z-Pak. Zithromax (azithromycine) is echt een geweldig medicijn, en de vriend van veel artsen. Het behandelt keelontsteking, huidinfecties, seksueel overdraagbare aandoeningen, kinkhoest en bepaalde vormen van, jawel, bronchitis. Het is heel gemakkelijk in te nemen, in totaal 5 doses gedurende 5 dagen, en het zit in een handige verpakking met een pakkende naam. Als een patiënt tegen vrienden en familie zegt: “Ik heb een Z-Pak”, zijn ze veel meer onder de indruk dan wanneer ze zeggen: “Ik heb een antibioticum.”
Ik eindigde met een waarschuwing:
Dus, als je hoest en naar de dokter gaat, de diagnose bronchitis krijgt, en een Z-Pak krijgt, denk dan aan mij. Je kunt vragen of je de antibiotica echt nodig hebt, of dat je kunt wachten om te zien of het ook zonder antibiotica overgaat. In veel, zo niet de meeste gevallen, kun je net zo goed mediteren met het woord “Zithromax” als je mantra, of de pillen verbranden in een offer aan de Griekse god Z-pacchus.
God zegene Amerika, land van de Z.
Ik heb er zelfs een gedicht voor geschreven.
Toch zijn er goede redenen om antibiotica als Zithromax te gebruiken, dus blijf ik zitten met het dilemma hoe de resultaten te interpreteren. Is dit een echt probleem, of is het gewoon een retrospectieve studie van een stel wetenschappers die de aandacht op zich willen vestigen? Ik moet deze vraag beantwoorden omdat ik moet beslissen of ik al dan niet een recept ga uitschrijven voor dit geneesmiddel, met het risico dat mijn patiënten me aankijken met de vraag “probeert mijn dokter me te vermoorden?”. Ik moet antibiotica voorschrijven, maar daarmee voed ik het fortuin van letselschadeadvocaten die zich de volgende twee dingen realiseren:
1. Artsen schrijven Zithromax per emmer voor.
2. Elke patiënt die Zithromax krijgt voorgeschreven, gaat dood.
Ik geef het 2 weken voordat we een reclamespotje zien waarin mensen worden gevraagd zaken te doen met mensen die dierbaren hebben die Zithromax namen en vervolgens een hartaanval kregen.
Om erachter te komen hoe ik met dit dilemma moet omgaan, ging ik naar enkele van de experts onder de med-bloggersgemeenschap. Marya Zilberberg is een epidemioloog aan de Universiteit van Massachusetts en auteur van de blog, Gezondheidszorg, enz. Ze heeft zelfs een boek geschreven over het correct lezen van medische literatuur (een boek dat ik eigenlijk nog moet lezen). Kortom, ze is intelligent. Ze schreef een artikel met de titel “Why I have the Propensity to Believe the Azythromycin Data” (Ik zei toch dat ze intelligent was), waarin ze het volgende zegt:
Maar er is een tweede, mogelijk belangrijkere reden waarom ik geneigd ben om de gegevens te geloven. De reden wordt kortweg “propensity scoring” genoemd. Dit is de techniek die de onderzoekers hebben gebruikt om zoveel mogelijk de mogelijkheid weg te nemen dat andere factoren dan de blootstelling aan het geneesmiddel het waargenomen effect hebben veroorzaakt.
Ze citeert vervolgens een deel van haar boek (dat ik beslist moet lezen) over propensity scoring. Ze koppelt dit aan de Zithromax-studie:
En als u tabel 1 van het artikel kunt raadplegen, zult u zien dat hun propensity matching spectaculair succesvol was. Hoewel de mogelijkheid dus niet wordt uitgesloten dat deze toename van het aantal sterfgevallen wordt veroorzaakt door iets dat niet is waargenomen of gemeten, wordt de kans hierop wel kleiner door de zorgvuldige methoden die zijn gebruikt.
Dus ik ben ervan overtuigd dat er iets achter de gegevens zit. Ik ben ook veel eerder geneigd het woord “neiging” te gebruiken, omdat ik dan misschien net zo snugger klink als Marya.
Aan de andere kant staat Dr. Wes, een van de bloggers van de oude garde (met wie ik bier heb gedronken), die al blogt sinds het internet nog door postduiven werd gerund. Dr. Wes is een cardioloog die gespecialiseerd is in hartritmestoornissen, het soort problemen waaraan vermoedelijk de mensen in de NEJM studie zijn overleden. Hij schreef een artikel, “How Bad is Azithromycin’s Cardiovascular Risk?” waarin hij het potentiële risico van dit soort antibiotica toegeeft, maar vraagtekens zet bij de gegevensmethoden van de studie:
Wat echter veel enger voor mij was, was hoe de auteurs van het artikel van deze week tot hun schattingen van de omvang van het cardiovasculaire risico van azithromycine kwamen.
Welkom in de onderwereld van Big Data Medicine.
Hij neemt geen blad voor de mond als hij vervolgt:
Om te bedenken dat de auteurs ondanks alle verstorende factoren de ballen hadden om te stellen dat “in vergelijking met amoxacilline er 47 extra sterfgevallen per 1 miljoen kuren azitromycine-therapie waren; voor patiënten met het hoogste deciel van basisrisico op hart- en vaatziekten waren er 245 extra cardiovasculaire sterfgevallen per 1 miljoen kuren” is belachelijk. Serieus, zijn ze na alle manipulatie van gegevens in staat om een magnitude te bepalen tot op drie significante cijfers van een miljoen van wat dan ook?
Zijn conclusie is dat deze studie in feite een hoop sensatiebeluste gegevens is die bedoeld zijn om de krantenkoppen te halen (wat ook is gebeurd). Ik denk dat hij een biertje nodig heeft. Bel me, Wes.
Dus ik moet deze twee meningen van twee mensen die ik respecteer doornemen, en dat tegen de achtergrond van patiënten die antibiotica willen en advocaten die dromen van grote jachten. Wat denk ik ervan? Ik denk dat we niet kunnen zeggen wat de waarheid is. Ja, de mensen die de studie schreven zijn waarschijnlijk op zoek naar krantenkoppen (net als het NEJM), maar het is ook een feit dat antibiotica gevaarlijk kunnen zijn, en alle geneesmiddelen hebben een prijs.
Ik kom terug op het advies dat ik in een eerdere post gaf: Als al het andere faalt, doe dan niets. Geef geen antibioticum tenzij het nodig is, en vraag er niet om als je het niet nodig hebt.
Rob Lamberts, MD, is een interne geneeskunde-pediatrie arts die blogt op More Musings (of a Distractible Kind).