Pelvis (Prostaat)
De meest voorkomende bekkentumor die tot op heden met protonentherapie is behandeld, is prostaatkanker. Protontherapie is een relatief eenvoudige optie voor de planning van de behandeling voor dosis-escalatie radiotherapie bij deze ziekte. Een van de eerste gerandomiseerde proeven met dosis-escalatie werd uitgevoerd met gebruikmaking van een proton boost. Shipley en collega’s voerden een gerandomiseerde studie uit bij 202 mannen met lokaal gevorderde prostaatkanker (T3-4, N0-2), waarbij 75,6 tegen 67,2 CGE werd vergeleken met 50,4 Gy toegediend met vierveldsfotonen gevolgd door ofwel 25,5 CGE met protonen (enkel perineaal veld) of 16,8 Gy met fotonen.97 De patiënten werden behandeld van 1982 tot 1992 (velen in het tijdperk vóór het prostaat-specifiek antigeen) en er werd geen hormoontherapie gegeven. Met een mediane follow-up van 61 maanden (bereik: 3 tot 139 maanden), waren er geen significante verschillen in algehele, ziektespecifieke, of recidiefvrije overleving. Er was een trend naar betere lokale controle in de hogere dosis arm met 5- en 8-jaars lokale controle percentages van 86% en 73%, respectievelijk, tegenover 81% en 59%, respectievelijk, in de conventionele dosis arm. Alleen patiënten met slecht gedifferentieerde tumoren vertoonden een statistisch significant lokaal controlevoordeel bij subsetanalyse (5-jaars percentages van 94% versus 64%, respectievelijk; P = .0014). De 8-jaars actuariële rectale toxiciteitspercentages waren hoger in de hoge dosis arm (32% versus 12%; P = .002). De meerderheid van de mannen (31 van 34) met rectale bloeding werd echter als RTOG graad 2 of minder beoordeeld. De urinetoxiciteit was aanvankelijk niet significant verschillend, maar een latere controle van de dossiers van sommige van deze patiënten wees op meer aanhoudende urineproblemen in de hoge dosis-arm.98 De resultaten van deze studie zijn misschien niet toepasbaar op moderne protontherapie, aangezien deze patiënten vandaag waarschijnlijk een gecombineerde hormonale en bestralingstherapie zouden krijgen, de meerderheid van de dosis werd toegediend via fotonen, en de perineale boosttechniek misschien niet optimaal is en grotendeels verlaten is. Het laatste punt kan vooral waar zijn als men bedenkt dat de protonentherapie werd gegeven met een split-course (onderbreking van 1 week) en een gouden fiduciale marker in de apex werd geplaatst. Afhankelijk van de grootte van de marker kan dit hebben geleid tot dosisschaduwing bij het doel of onnauwkeurigheid in de CT-getallen op de behandelingsplanningscan vanwege metaalartefacten.99
De grootste ervaring in één instelling met de behandeling van prostaatkanker met protonentherapie werd gepubliceerd door Slater en collega’s van Loma Linda. Zij rapporteerden hun retrospectieve ervaring met protontherapie (met en zonder gecombineerde fotonentherapie) bij 1255 mannen met T1-3 prostaatkanker die van 1991 tot 1997 werden behandeld.100 Patiënten werden aanvankelijk behandeld met 30 CGE met tegengestelde laterale protonbundels in de prostaat en de zaadblaasjes, gevolgd door 45 Gy in de eerste- en tweede-chelon pelviene lymfeklieren met vier-veld fotonen. In latere jaren werden de bekkenklieren electief bestraald met fotonen op basis van een >15% risico van lymfklierbetrokkenheid volgens het Partin nomogram. Mannen met een risico van <15% kregen alleen protonentherapie van de prostaat en de zaadblaasjes tot een dosis van 74 CGE voorgeschreven tot isocenter. De protonbehandelingen werden uitgevoerd met behulp van een met water gevulde endorectale ballon, die de beweging van de prostaat tot een minimum hielp beperken en het posterieure en superieure rectum verplaatste weg van de behandelingsvelden. Met een mediaan follow-up interval van 62 maanden (bereik: 1 tot 132 maanden), waren de 5-jaars en 8-jaars actuariële biochemische ziektevrije overlevingspercentages respectievelijk 75% en 73% (gebruikmakend van de 1996 ASTRO consensus definitie van drie opeenvolgende stijgingen met terugwerkende kracht). Significante onafhankelijke voorspellers van biochemisch resultaat waren het PSA vóór de behandeling, de Gleason score, en het PSA nadir na de behandeling. De ernstige toxiciteitspercentages waren laag, met slechts 1,2% van de patiënten die late toxiciteiten van RTOG graad 3 tot 4 ondervonden. In een eerder rapport met minder patiënten en kortere follow-up, rapporteerde deze groep de 3-jaars late gastro-intestinale en genitourinaire RTOG graad 2 toxiciteitspercentages van respectievelijk 6% en 5%.101
Deze veelbelovende resultaten leidden tot een daaropvolgend gerandomiseerd dosis-escalatieonderzoek waarbij 70,2 versus 79,2 CGE (toegediend met 1,8 CGE per fractie) werd vergeleken bij 393 mannen met T1b-2b prostaatkanker met PSA <15 ng/mL tussen 1996 en 1999.102 Alle mannen kregen eerst een combinatie van protonen (19,8 CGE versus 28,8 CGE) in de prostaat met een marge van 5 mm, gevolgd door 50,4 Gy met vierveldsfotonen in de prostaat en de zaadblaasjes. Met een mediaan follow-upinterval van 5,5 jaar (bereik: 1,2 tot 8,2 jaar), was er een significant verschil in 5-jaars biochemische controlepercentages ten gunste van de hooggedoseerde arm (61,4% versus 80,4%; P < .001). Dit was ook de eerste gepubliceerde dosis-escalatiestudie die een voordeel aantoonde van dosis-escalatiebestraling voor laag-risicopatiënten. De lezer moet weten dat de oorspronkelijke publicatie van deze studie in 2005 een fout bevatte in de statistische analyse van biochemisch falen. In de oorspronkelijke publicatie werden drie PSA-stijgingen foutief als falen gedefinieerd in plaats van drie opeenvolgende stijgingen.
Uit een latere heranalyse bleek dat wanneer de correcte methode voor de berekening van de ASTRO-definitie van falen werd gebruikt, de verschillen in PSA-uitkomsten tussen de behandelingsarmen significant bleven (5-jaars biochemische controlepercentages van 78.8% versus 91,3%; P < .001).103 Subgroepanalyse toonde een significant voordeel van hogere bestralingsdoses voor patiënten met een laag risico met 5-jaars biochemische controlepercentages van 82,6% versus 97,3% (P < .001) en patiënten met een gemiddeld risico (74,5% versus 87,4%; P = .02) (Fig. 69-12). Ernstige toxiciteit was laag in beide armen met graad 3-toxiciteit van slechts 3% en 2% in respectievelijk de conventionele en hoge-dosis armen. Er werd significant meer late graad 2 rectale toxiciteit gerapporteerd in de hogere doseringsarm (17% versus 8% voor de conventionele doseringsarm; P = .005). Deze percentages lijken echter lager dan in eerder gepubliceerde dosisescalatieonderzoeken met fotonen alleen.104-106 Late graad 2 urinaire toxiciteiten waren niet significant verschillend tussen de twee armen (18% tot 20%). Voorlopige gegevens suggereren dat de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven tussen deze twee groepen ook niet significant verschilde.107 De gunstige resultaten en de verdraagbaarheid met bestraling in hoge doses waarbij protonen worden gebruikt voor een deel van de behandeling, hebben geleid tot een fase I/II-studie waarin de verdraagbaarheid en de werkzaamheid van 82 CGE (in 2 CGE-fracties) worden onderzocht voor mannen met T1c-2b prostaatkanker en PSA ≤15 ng/mL (American College of Radiology 0312).
De toekomstige verbeteringen in de protontherapie voor deze tumoren zullen waarschijnlijk gebaseerd zijn op soortgelijke verbeteringen in de fotonentoediening. Zo zal de komst van 4D CT voor de planning van de behandeling de definitie van het doelwit in tumoren van de long en de lever verbeteren. Dit is vooral belangrijk voor longtumoren omdat de relatieve weefseldichtheid in de thorax sterk varieert met een overeenkomstig verschil in radiologische padlengte. Een betere kennis en consistentie van de radiologische padlengte in het protonbundelpad zal resulteren in betere behandelingsplannen.8,108 4D-behandelingsplanning kan ook nuttig zijn bij de daaropvolgende gating van protontherapie en is in de longen en lever gebruikt door de groep in Tsukuba.86,87,92,93