Open reductie en interne fixatie versus gipsen voor zeer comminutaire en intra-articulaire fracturen van de distale radius (ORCHID): protocol voor een gerandomiseerde klinische multi-center trial

Ontwerp

De ORCHID (Open Reduction and internal fixation versus Cast immobilization for Highly comminuted, Intra-articular fractures of the Distal radius) trial is een pragmatische, multi-center RCT die zich richt op het evalueren van verschillen in patiënt-centered uitkomsten tussen twee belangrijke opties (i.e., volar locked plating versus gesloten reductie en gipsstabilisatie) voor de behandeling van polsfracturen bij een oudere populatie. 600 patiënten zullen worden gerekruteerd in 15 ziekenhuizen van verschillende zorgniveaus en geassocieerde particuliere praktijken in heel Duitsland. Verwacht wordt dat in het eerste jaar na de start van alle centra 150 patiënten worden gerekruteerd, gevolgd door rekrutering van 300 en 150 patiënten in de daaropvolgende jaren.

Kiesbaarheidscriteria

Mannen en vrouwen van 65 jaar of ouder met een geïsoleerde, unilaterale, gesloten, gecomminuteerde, intra-articulaire fractuur van de distale radius (AO/OTA 23 C1, C2, C3) volgens het oordeel van de dienstdoende chirurg worden voor de trial ingeschreven.

Om misclassificatie van de blootstelling te voorkomen, zullen alle röntgenfoto’s centraal en onafhankelijk van elkaar worden beoordeeld door een orthopedisch chirurg en een radioloog. In geval van onenigheid zal er een consensus-evaluatie plaatsvinden.

Alleen patiënten met een maximaal interval van één week tussen het letsel en de ingreep moeten worden geïncludeerd. Een specifieke chirurgische voorbehandeling (d.w.z. K-bedrading, externe fixatie) is niet toegestaan. De patiënten moeten in staat zijn de betekenis van de proef en de gevolgen ervan te begrijpen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming of mondelinge toestemming in aanwezigheid van een getuige in geval van een fractuur van de dominante hand en onvermogen om te schrijven is verplicht voor inclusie in de proef.

Patiënten zullen worden uitgesloten als de verantwoordelijke chirurg om een chirurgische behandeling verzoekt, met name in geval van open fracturen of andere situaties waarin het principe van therapeutische onzekerheid (equipoise) wordt geschonden.

Ook patiënten met een hoog risico op anesthesiologieproblemen (d.w.z., ASA-risicoscore > 3), acute infectie, extreme obesitas (d.w.z. BMI > 35 kg/m²), psychische aandoeningen of een lage verwachte therapietrouw zullen van deelname aan de proef worden uitgesloten. Indien patiënten een bepaalde behandelingsvoorkeur hebben, zullen zij ook worden uitgesloten.

Randomisatie

Na akkoord te zijn gegaan met deelname aan de studie, zullen de patiënten door de verantwoordelijke chirurg worden gerandomiseerd naar een van de behandelingsarmen, met behulp van een webgebaseerd randomisatie-instrument (http://www.randomizer.at). Randomisatie wordt uitgevoerd door blokken met stratificatie voor deelnemende centra.

Interventies

Patiënten mogen alleen worden geïncludeerd als er geen specifieke (d.w.z. door arts uitgevoerde of -voorgeschreven) voorbehandeling was binnen één week na een traumatische blootstelling aan de pols.

Alle fracturen zullen aanvankelijk worden gereduceerd onder controle van een beeldversterker, gevolgd door gipsstabilisatie (figuur 2 en 3). De ingreep wordt uitgevoerd door de dienstdoende chirurg met bewezen deskundigheid in reductie en gipsmanoeuvres. De centra kunnen de reductie- en gipstechnieken van hun voorkeur en lokaal vastgestelde interventies voor pijnbestrijding (d.w.z. fractuurblok of intraveneuze pijnmedicatie) volgen.

Non-operatieve behandeling

In geval van randomisatie naar niet-operatieve zorg, wordt de gipsbehandeling gedurende zes weken voortgezet. Zodra de zwelling is afgenomen, wordt het spalkgips omgezet in een gesloten gipsverband (hard gips of licht gipsverband). Patiënten in de niet-operatieve arm worden gewoonlijk ambulant behandeld.

Operatieve behandeling

In geval van een gerandomiseerde operatieve behandeling worden de patiënten in het ziekenhuis opgenomen en zo spoedig mogelijk geopereerd, afhankelijk van de plaatselijke weefselcondities, hematoom en zwelling en geschiktheid van de patiënt voor anesthesie.

ORIF wordt uitgevoerd via een volaire benadering en met gebruikmaking van hoekstabiele vergrendelingsplaten (figuur 4, 5 en 6). Het protocol schrijft geen bepaalde hardware voor. ORIF wordt uitgevoerd onder plexus- of algehele anesthesie en onder fluoroscopische begeleiding. Alle chirurgen die de operatie uitvoeren hebben bewezen deskundig te zijn met de procedure en zijn vertrouwd met de gebruikte implantaten. Postoperatieve gipsstabilisatie van de pols mag niet langer dan twee weken duren.

Uitkomstmaten

Primair resultaat

Het primaire doel van ORCHID is het vergelijken van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals functie, onafhankelijkheid en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, gemeten met de Short Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS), na operatieve en niet-operatieve behandeling van geamputeerde polsfracturen in plaats van surrogaatmaten (d.w.z.e., radiografische genezing).

De Short Form 36 (SF-36) is wereldwijd de meest gebruikte generieke gezondheidsbeoordelingsvragenlijst. De validiteit en geschiktheid ervan om het welzijn in een breed scala van klinische aandoeningen vanuit het gezichtspunt van de patiënt te beschrijven, zijn uitgebreid bestudeerd.

Secundaire uitkomsten

Een ander snel en gevalideerd instrument is de EuroQol-5D (EQ-5D). Uit dit instrument kunnen gemakkelijk metingen van het gezondheidsgebruik worden afgeleid, wat latere gezondheidseconomische analyses mogelijk maakt. Met de EuroQol-5D kunnen de resultaten van de twee behandelingsarmen worden vergeleken en kan de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven worden gemeten.

Naast generieke formulieren zal de 30-item, zelfgerapporteerde Disability of the Arm, Shoulder and Hand Score (DASH) vragenlijst worden gebruikt als ziektespecifieke uitkomstmaat.

De DASH werd gekozen als het preferente specifieke uitkomstinstrument vanwege de langere ervaring die met dit instrument in Duitsland is opgedaan. De interculturele validatie begon al in 2003. DASH is het aanbevolen instrument voor uitkomstbeoordeling in de nationale klinische richtlijn voor het behandelen van fracturen van het distale spaakbeen http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/012-015.htm en vertoont vergelijkbare psychometrische eigenschappen als de Patient-Rated Wrist Evaluation PRWE bij het evalueren van herstel na een distale radius fractuur.

De SF-36, de DASH en de EuroQol-5D worden beoordeeld als door de patiënt ingevulde vragenlijsten met assistentie van een studieverpleegkundige tijdens het verblijf in de kliniek of bij het polikliniekbezoek.

De polsfunctie in termen van range of motion (ROM) zal worden gemeten met behulp van een goniometer. Ten slotte zullen we de onafhankelijkheid van de patiënten en hun vermogen om dagelijkse activiteiten aan te kunnen, verpleeghuisopnames en de behoefte aan hulp bij activiteiten van het dagelijks leven, en mortaliteit onderzoeken. Complicaties (b.v, verlies van reductie, hardware falen en misplaatsing, wondgenezing problemen, infecties, revisies, neurologische stoornissen, decubitus en anderen) evenals ernstige ongewenste voorvallen (SAE) zullen worden geregistreerd gedurende de studie, en regelmatig worden geëvalueerd door een Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Evaluatie en follow-up

De klinische evaluatie en documentatie van het onderzoek bestaat uit zes bezoeken: basislijn (V1), interventie (V2) en vier postoperatieve follow-uponderzoeken eindigend met V6 na 12 maanden (zie samenvatting in tabel 1).

V1 – basisonderzoek en randomisatie

Na radiologische verificatie van het geschikte fractuurtype worden de toelatingscriteria gecontroleerd tijdens het bezoek aan de basislijn en het begin van de proef. De doelstellingen en procedures van de proef worden door de verantwoordelijke lokale onderzoekers aan de patiënten uitgelegd aan de hand van een folder. Er wordt geïnformeerde toestemming verkregen, en de deelnemer aan het onderzoek wordt centraal gerandomiseerd naar operatief of conservatief ingrijpen. Baseline demografische gegevens, comorbiditeit en medicatie voorgeschiedenis van vallen en fracturen, angst om te vallen en de diagnose van osteoporose worden op dit moment geregistreerd. Valincidenten, fracturen en valangst zijn variabelen die geassocieerd zijn met een over het algemeen slechtere prognose, inclusief een hogere mortaliteit, en voorspellers van toekomstige valincidenten bij kwetsbare oudere patiënten .

V2 – behandeling

Dit bezoek is bedoeld om de individuele procedures en procedure-gerelateerde complicaties (zie interventies) te beschrijven. In beide behandelarmen wordt de ingreep uitgevoerd door de verantwoordelijke chirurg.

V3 – één tot zes dagen na de ingreep

Radiografieën worden gemaakt om de kwaliteit van de reductie te evalueren (radiale inclinatie, palmaire inclinatie, ulnaire lengte, evenals de juiste positionering van de hardware in de chirurgische proefarm). Om informatie te verkrijgen over de zelfbeoordeling van onafhankelijkheid en welzijn voorafgaand aan de fractuur, zal de EuroQol-5D op dit moment worden opgevraagd. De onderzoekers zijn zich bewust van de beperkingen van retrospectieve beoordeling van de kwaliteit van leven, maar vinden een basisbeoordeling belangrijk voor longitudinale vergelijkingen. Om vertekening door ongemak en pijn in de acute fractuursetting te vermijden, wordt de basisinformatie verzameld na fractuurstabilisatie en voldoende pijncontrole.

V4 – twee weken (± 3 dagen) na de interventie

De controle van twee weken is cruciaal om te beslissen of conservatieve behandeling waarschijnlijk zal leiden tot botconsolidatie in een aanvaardbare anatomische positie, of dat conversie naar chirurgische fixatie noodzakelijk wordt geacht. Tussen V2 en V4 is nog een poging tot nauwe reductie en gipsverband toegestaan. De duur van het verblijf in het ziekenhuis, complicaties en SAE, en gelijktijdige (pijn)medicatie worden geregistreerd.

V5 – drie maanden (± 7 dagen) na de ingreep

Patiënten worden poliklinisch gezien en onderzocht door de verantwoordelijke chirurg. Röntgenfoto’s van de pols worden na drie maanden gemaakt en zullen worden onderzocht op genezing en uitlijning. Naast andere lokale complicaties worden tekenen van chronisch regionaal pijnsyndroom (CRPS I) beoordeeld en wordt het aantal fysiotherapiekuren gedocumenteerd.

De SF-36, de EQ-5D, de DASH en het bewegingsbereik van de pols worden beoordeeld door een getrainde studieverpleegkundige om bias te beperken.

V6 – twaalf maanden (± 1 maand) na de interventie, laatste follow-up

Patiënten worden uitgenodigd voor een polikliniekbezoek en worden voor de laatste follow-up onderzocht door de verantwoordelijke chirurg. Röntgenfoto’s van de pols worden gemaakt indien de chirurg dat nodig acht. Verdere uitkomsten die door een studieverpleegkundige worden verzameld zijn de SF-36, de EQ-5D, de DASH, en de ROM van de pols, evenals complicaties en SAE.

Als patiënten niet in staat zijn om het studiecentrum te bezoeken, wordt een huisbezoek afgelegd door een getrainde studieverpleegkundige, die alle scores beoordeelt en het lichamelijk onderzoek uitvoert.

Figuur 7 geeft de frequentie en omvang van de studiebezoeken weer.

Blindering

Opties voor het blinderen van uitkomstbeoordelaars werden uitvoerig besproken door de leden van de stuurgroep en de methodologische adviesraad van de studie. De panelleden stemden ermee in geen blindering toe te passen, aangezien blindering van een niet-operatieve behandeling (gips) tegenover een chirurgische ingreep vrij complex is en tijd, moeite en uitgaven zou vergen. De SF-36 zal na drie maanden en na een jaar door een onafhankelijke onderzoeker worden beoordeeld, waardoor de mate van vertekening door waarnemers voor dit eindpunt wordt beperkt.

Statistische analyse

Steekproefgrootte en berekening van de power

De steekproefgrootte is gebaseerd op de primaire uitkomstvariabele en de primaire analyse. In de Duitse tak van het International Quality of Life Assessment (IQOLA)-project toonde de lineaire T-score getransformeerde, met Amerikaanse factoren gewogen PCS van de SF-36-score van 2525 proefpersonen een gemiddelde van 50,6 met een standaardafwijking van 9,8. Standaarddeviaties van ongeveer 10 zijn ook waargenomen in studies van elleboogfracturen.

Er zijn verschillende veronderstellingen over de minimaal klinisch relevante verschillen (MCRD) in SF-36 schalen. De ORCHID-onderzoekers achten een MRCD van 8 punten met een standaarddeviatie van 30 klinisch relevant. Voor de PCS schaal met een gestandaardiseerd gemiddelde van 50 en een standaard deviatie van 10, resulteert dit in een MCRD van 8/3 = 2.67 punten. Dit ligt dicht bij Walters MCRD-voorstel van een klinisch relevant verschil van 2,5. Volgens een andere statistische benadering komt de MCRD uit op 2,83, met een gerapporteerde betrouwbaarheidscoëfficiënt van 0,92. Bij gebruik van een conservatievere MCRD van 2,5 met een standaarddeviatie van 10, zijn 2 × 252 = 504 patiënten nodig om dit verschil te detecteren met een power van 80% en een tweezijdige alpha van 5% met een test voor gemiddelden in onafhankelijke steekproeven.

De proef moet ook voldoende power hebben voor de sensitiviteitsanalyses met de per-protocol-populatie. Inclusief 15% drop-outs (d.w.z. overleden patiënten en verliezen bij follow-up) is een totale steekproefgrootte van n = 600 patiënten nodig.

Data-analyse

De bevestigende analyse zal worden uitgevoerd op basis van een intention-to-treat (ITT) populatie en met inachtneming van de ITT-principes. In dit protocol houden wij ons aan de oorspronkelijke betekenis van de intent-to-treat analyse, namelijk het analyseren van patiënten volgens hun willekeurige toewijzing, ongeacht de werkelijk toegepaste behandeling.

Extra analyses zullen worden uitgevoerd op de per-protocol populatie (bijv,

Descriptieve statistieken voor continue variabelen en scores omvatten het aantal niet-ontbrekende waarnemingen, het gemiddelde, de standaardafwijking, de mediaan, het minimum en het maximum, uitgevoerd voor de verschillende subgroepen, alsmede voor de behandelingsgroepen en het totaal. De beschrijving van categorische variabelen (ordinaal of nominaal) omvat het aantal en het percentage patiënten behorend tot de relevante categorieën in de onderzoeksgroep en in elke behandelingsgroep.

Het primaire werkzaamheidseindpunt is de Fysieke Component Score (PCS) van de SF-36, vastgesteld 12 maanden na randomisatie. De onderliggende tweezijdige nulhypothese is dat beide interventies leiden tot vergelijkbare gemiddelden van de SF36-PCS in beide interventiegroepen 12 maanden na randomisatie.

H0: μ1 – μ2 = 0

De alternatieve hypothese is dat de ene interventie beter presteert dan de andere:

HA: μ1 – μ2 ≠ 0

Een confirmatieve intention to treat analyse (2-zijdige test), met inbegrip van alle patiënten als gerandomiseerd, zal worden uitgevoerd op de gemiddelde verschillen in de SF36-PCS waarden tussen de twee behandelingsgroepen. Analyse van covariantie (ANCOVA) technieken zullen worden gebruikt om mogelijke behandelingseffecten op te sporen, met proefcentrum, fractuurtype en geslacht als factoren en leeftijd als continue covariaten.

Secundaire eindpunten zullen op een exploratieve manier worden geanalyseerd, met gebruikmaking van geschikte statistische methoden gebaseerd op de onderliggende verdeling van de gegevens. Gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd met verschillende populaties (per-protocol populatie, intention-to-treat populatie, met waarden van drop-outs ingesteld op slechtste scores), statistische methoden (niet-parametrische methoden, gemengde effecten analyse ), en covariaten.

Grafische methoden, waaronder scatter plots en box-plots, zullen worden gebruikt om mogelijke correlaties tussen continue variabelen en verschillen tussen interventiegroepen te visualiseren. In geval van onvolledige gegevens zullen tellers en noemers expliciet worden vermeld, en waar zinvol en noodzakelijk zal worden getracht meervoudige imputatie toe te passen. Alle analyses zullen gebruik maken van SAS versie 9.1.

Patiënt drop-out en protocol schendingen

Patiënten die verloren gaan bij follow-up of die de studie voortijdig verlaten worden gedocumenteerd, inclusief de reden voor drop-out. Afwijkingen van de protocol-gestuurde chirurgische techniek, bv. dorsaal plating of K-draad pinning, worden geregistreerd. Patiënten die van de ene behandelingsarm naar de andere overgaan, bijvoorbeeld patiënten die zijn toegewezen aan casting maar die een secundaire ORIF ondergaan vanwege onaanvaardbaar verlies van reductie, zullen worden geëvalueerd volgens ITT.

Veiligheid

Alle ongewenste voorvallen (AE) tijdens de studieperiode zullen worden gedocumenteerd. Het percentage complicaties en ernstige ongewenste voorvallen (SAE) maakt deel uit van de secundaire eindpuntanalyse en zal nauwlettend worden gevolgd. Verwachte complicaties in beide interventiegroepen omvatten verlies van reductie, verplaatsing van hardware, hardwarefalen, sensomotorische tekorten, carpaaltunnelsyndroom, wondgenezingsproblemen, oppervlakkige en diepe infectie, huiddrukulcera, malunion, nonunion, revisiechirurgie en CRPS.

De ernst van de complicaties wordt gecategoriseerd in minor en major en hun causaliteit met de proefinterventie wordt geëvalueerd. Complicaties die leiden tot chirurgische revisie, klinisch belangrijke morbiditeit of mortaliteit worden geclassificeerd als SAE. Alle SAE die zich tijdens de studieperiode voordoen (ongeacht hun verband met de proefinterventie) worden geclassificeerd volgens hun omvang en hun resultaat.

Een Data Safety and Monitoring Board (DSMB) werd samengesteld bestaande uit onafhankelijke traumachirurgen en een statisticus. Jaarlijks krijgen de leden van de raad veiligheidsgegevens (frequentie en verdeling van SAE) en zullen zij aanbevelingen doen aan de hoofdonderzoeker en de stuurgroep om te beslissen over voortzetting of wijziging van de proef.

Documentatie van de proef en gegevensverzameling

Voor de documentatie zal gebruik worden gemaakt van case report forms (CRF) op papier. De gegevens worden door opgeleid personeel overgebracht naar een elektronisch formaat, waarbij gebruik wordt gemaakt van een strategie van dubbele gegevensinvoer. Alle brondocumenten zijn beschikbaar in elektronische en papieren vorm.

Alle complicaties en SAE worden gedocumenteerd op een speciaal documentatieblad. SAE worden zo spoedig mogelijk per fax aan de hoofdonderzoeker gemeld, uiterlijk binnen vijf dagen.

Monitoring

Om de veiligheid van de patiënten en de integriteit van de klinische gegevens te waarborgen, bijvoorbeeld een correcte procedure voor geïnformeerde toestemming en evaluatie van het primaire eindpunt in overeenstemming met het studieprotocol, worden er procedures voor continue klinische monitoring ingesteld. Klinische waarnemers van het Coördinatiecentrum voor klinische proeven (KKS), Heidelberg, Duitsland, zullen alle locaties vóór het begin van het onderzoek vertrouwd maken met de onderzoeksprocedures en -documentatie. Het toezicht ter plaatse tijdens het onderzoek gebeurt door persoonlijke bezoeken volgens de standaardwerkwijze van het KKS. De waarnemers beoordelen onder andere de gegevens in de case report forms op basis van brondocumenten. Daarom moet elke onderzoeker de waarnemers volledige toegang geven tot alle essentiële documenten en de waarnemers de nodige ondersteuning bieden. Naast regelmatige bezoeken aan de locatie wordt voortdurende ondersteuning gewaarborgd door communicatie per e-mail en telefoon tussen de waarnemer en de proeflocatie.

Veiligheid van patiëntgegevens

Tijdens de hele proef worden proefpersonen uitsluitend geïdentificeerd aan de hand van een individuele identificatiecode. Case report forms will be stored in accordance with local data protection laws and will be handled with stricst confidence. De toepasselijke voorschriften van de lokale gegevenswetgeving zullen volledig worden nageleefd. Alleen geautoriseerde personen (bijv. klinische waarnemers) hebben toegang tot persoonsgegevens. Tijdens bezoeken ter plaatse zullen de klinische waarnemers de gegevens van de proefpersonen inspecteren om ervoor te zorgen dat de wetgeving inzake gegevensbescherming wordt nageleefd en de gegevens correct en volledig zijn.

Ethische kwesties

De procedures in het proefprotocol met betrekking tot de uitvoering, evaluatie en documentatie van deze proef zijn bedoeld om ervoor te zorgen dat alle bij de proef betrokken personen zich houden aan de Good Clinical Practice (GCP) en de ethische beginselen die zijn beschreven in de Verklaring van Helsinki. Het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de lokale wettelijke en reglementaire vereisten, hoewel de Duitse geneesmiddelenwet en de wet op de medische hulpmiddelen niet van toepassing zijn.

Voordat de eerste proefpersoon werd ingeschreven, werd aan alle ethische en wettelijke vereisten voldaan door inclusieve goedkeuring zonder voorbehoud door de institutionele beoordelingsraden (IRB). Het definitieve studieprotocol en de definitieve versie van het schriftelijke formulier voor geïnformeerde toestemming werden goedgekeurd door de ethische commissie van de Universiteit van Ulm, die verantwoordelijk is voor de hoofdonderzoeker. De kritische beoordeling van risico’s en voordelen is vooraf door medische deskundigen uitgevoerd.

De hoofdonderzoeker van elke locatie zorgt ervoor dat alle personen die bij het onderzoek helpen adequaat worden geïnformeerd over het protocol, de behandelingen in het kader van het onderzoek en hun taken en functies in verband met het onderzoek.

Voordat een proefpersoon voor de klinische proef wordt ingeschreven, moet hij of zij toestemming geven voor deelname nadat de aard, de omvang en de mogelijke gevolgen van de klinische proef hem of haar in een begrijpelijke mondelinge en schriftelijke vorm zijn uitgelegd. De proefpersoon moet vóór de randomisatie schriftelijk of mondeling toestemming geven in aanwezigheid van een onafhankelijke getuige.

De resultaten van het onderzoek zullen worden gepubliceerd volgens de aanbevelingen van het Enhancing Quality and Transparency of Health Research (EQUATOR) netwerk, met name de meest recente versie van de Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) verklaring.