Achtergrond: Glucocorticoïden spelen een belangrijke rol bij de behandeling van acute lymfoblastische leukemie (ALL). Echter, suprafysiologische doses kunnen de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) onderdrukken. Onderdrukking van de HPA-as met als gevolg een verminderde cortisolrespons kan leiden tot een verminderde stressrespons en een inadequate gastheerverdediging tegen infecties, die nog steeds een oorzaak van morbiditeit en overlijden zijn. Suppressie treedt gewoonlijk op in de eerste dagen na het staken van de glucocorticoïdtherapie, maar de precieze duur is onduidelijk. Deze review is de tweede update van een eerder gepubliceerde Cochrane review.
Doelstellingen: Onderzoeken van het optreden en de duur van HPA-as onderdrukking na (elke cyclus van) glucocorticoïd therapie voor ALL bij kinderen.
Zoekmethoden: We doorzochten het Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2016, Issue 11), MEDLINE/PubMed (van 1945 tot december 2016), en Embase/Ovid (van 1980 tot december 2016). Daarnaast doorzochten we referentielijsten van relevante artikelen, conferentieverslagen (de International Society for Paediatric Oncology en de American Society of Clinical Oncology van 2005 tot en met 2016, en de American Society of Pediatric Hematology/Oncology van 2014 tot en met 2016), en lopende trial databases (het International Standard Registered Clinical/Social Study Number (ISRCTN) register via http://www.controlled-trials.com, het National Institutes of Health (NIH) register via www.clinicaltrials.gov, en het International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) via apps.who.int/trialsearch) op 27 december 2016.
Selectiecriteria: Alle studieontwerpen, behalve case reports en patiëntenseries met minder dan 10 kinderen, die effecten van glucocorticoïdtherapie voor ALL bij kinderen op de HPA-asfunctie onderzoeken.
Gegevensverzameling en analyse: Twee review auteurs voerden onafhankelijk van elkaar studieselectie uit. Eén reviewauteur extraheerde de gegevens en beoordeelde het ‘risk of bias’; een andere reviewauteur controleerde deze informatie.
Belangrijkste resultaten: We identificeerden 10 studies (totaal 298 kinderen; we identificeerden twee studies voor deze update) waaronder twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) die de bijnierfunctie beoordeelden. Geen van de geïncludeerde studies beoordeelde de HPA-as op het niveau van de hypothalamus, de hypofyse, of beide. Vanwege de grote verschillen tussen de studies konden we de resultaten niet samenvoegen. Alle studies hadden problemen met het risico van vertekening. De geïncludeerde studies toonden aan dat bijnierinsufficiëntie optrad bij bijna alle kinderen gedurende de eerste dagen na het staken van de glucocorticoïd-behandeling voor ALL bij kinderen. De meeste kinderen herstelden binnen enkele weken, maar een klein aantal kinderen had aanhoudende bijnierinsufficiëntie die tot 34 weken aanhield.De geïncludeerde studies evalueerden verschillende risicofactoren voor (langdurige) bijnierinsufficiëntie. Ten eerste onderzochten drie studies, waaronder twee RCT’s, het verschil tussen prednison en dexamethason wat betreft het optreden en de duur van bijnierinsufficiëntie. De RCT’s vonden geen verschillen tussen de prednison- en de dexamethason-armen. In de andere (observationele) studie herstelden kinderen die prednison kregen eerder dan kinderen die dexamethason kregen. Ten tweede leek behandeling met fluconazol de duur van bijnierinsufficiëntie te verlengen, hetgeen in twee studies werd geëvalueerd. Een van deze studies meldde dat het effect alleen aanwezig was wanneer kinderen fluconazol kregen in een dosis hoger dan 10 mg/kg/d. Ten slotte werd in twee onderzoeken de aanwezigheid van infecties, stressepisoden of beide als risicofactor voor bijnierinsufficiëntie geëvalueerd. In een van deze studies (een RCT) vonden de onderzoekers geen verband tussen de aanwezigheid van infectie/stress en bijnierinsufficiëntie. De andere studie vond dat een verhoogde infectie geassocieerd was met een langere duur van bijnierinsufficiëntie.
Conclusies van de auteurs: Wij concludeerden dat bijnierinsufficiëntie vaak optreedt in de eerste dagen na het staken van glucocorticoïde therapie voor ALL bij kinderen, maar de exacte duur is onduidelijk. Er waren geen gegevens beschikbaar over de niveaus van de hypothalamus en de hypofyse; daarom konden wij geen conclusies trekken met betrekking tot deze uitkomsten. Artsen kunnen overwegen om glucocorticoïdvervangingstherapie voor te schrijven tijdens periodes van ernstige stress in de eerste weken na het staken van de glucocorticoïdtherapie voor ALL bij kinderen om het risico op levensbedreigende complicaties te verminderen. Er is echter aanvullend onderzoek van hoge kwaliteit nodig om te kunnen beschikken over evidence-based richtlijnen voor glucocorticoïdvervangingstherapie.Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten die fluconazoltherapie krijgen, en wellicht vergelijkbare antischimmelmiddelen, omdat deze behandelingen de duur van bijnierinsufficiëntie kunnen verlengen, vooral wanneer ze worden toegediend in een dosis hoger dan 10 mg/kg/d.Ten slotte zou het relevant zijn om de relatie tussen huidige infectie/stress en bijnierinsufficiëntie verder te onderzoeken in een groter, afzonderlijk onderzoek dat speciaal voor dit doel is opgezet.