Coronavirussen zijn RNA-virussen die in vier geslachten zijn onderverdeeld; van alphacoronavirussen en betacoronavirussen is bekend dat zij mensen infecteren.1 SARS-CoV-2 is verwant aan vleermuis-coronavirussen en aan SARS-CoV, het virus dat SARS veroorzaakt.2 Net als SARS-CoV komt SARS-CoV-2 menselijke cellen binnen via de angiotensine-converting-enzyme 2 (ACE2)-receptor.3 SARS-CoV-2 heeft RNA-afhankelijke RNA-polymerase en proteasen, die doelwitten zijn van geneesmiddelen die worden onderzocht.
Transmissie
SARS-CoV-2 wordt voornamelijk van persoon tot persoon verspreid via respiratoire deeltjes, waarschijnlijk van verschillende grootte, die vrijkomen wanneer een besmet persoon hoest, niest of spreekt.4 Omdat zowel kleinere deeltjes (aërosolen) als grotere deeltjes (druppels) binnen enkele meters geconcentreerd zijn, neemt de kans op overdracht af met fysieke afstand en verhoogde ventilatie. De meeste SARS-CoV-2-infecties worden verspreid door overdracht van respiratoire deeltjes binnen een korte afstand (wanneer een persoon zich <2 m van een geïnfecteerde persoon bevindt).5,6 Aërosolen kunnen worden gegenereerd tijdens bepaalde procedures (bv. intubatie of het gebruik van vernevelaars), maar komen ook voor bij andere activiteiten en onder speciale omstandigheden, zoals praten, zingen of schreeuwen binnenshuis in slecht geventileerde omgevingen7-10; in deze situaties kan overdracht over grotere afstanden plaatsvinden.5,6 Omdat overdracht via de ademhalingswegen zo prominent is, verkleinen maskering en fysieke afstand de kans op overdracht aanzienlijk.11 SARS-CoV-2 RNA is aangetoond in bloed en ontlasting, hoewel fecaal-orale verspreiding niet is gedocumenteerd. Een milieu- en epidemiologische studie van een kleine groep gevallen suggereerde de mogelijkheid van overdracht via de lucht door fecale aërosolen na het doorspoelen van het toilet, maar dit is waarschijnlijk zeldzaam.12 Onder laboratoriumomstandigheden kan SARS-CoV-2 dagenlang op karton, plastic en roestvrij staal aanwezig blijven.8,13 Besmetting van levenloze oppervlakken zou een rol kunnen spelen bij de overdracht,9 maar de bijdrage daarvan is onzeker en kan relatief klein zijn.
Een belangrijke uitdaging bij het indammen van de verspreiding van SARS-CoV-2 is dat asymptomatische en presymptomatische mensen besmettelijk zijn.14 Patiënten kunnen 1 tot 3 dagen voor het begin van de symptomen besmettelijk zijn, en tot 40 à 50% van de gevallen kan worden toegeschreven aan overdracht door asymptomatische of presymptomatische mensen.7,15 Vlak voor en kort na het begin van de symptomen hebben patiënten hoge nasofaryngeale virale niveaus, die vervolgens dalen over een periode van 1 tot 2 weken.16 Patiënten kunnen weken tot maanden lang aantoonbaar SARS-CoV-2-RNA hebben in polymerase-kettingreactietests (PCR), maar studies die levensvatbaar virus aantonen en contacttraceerevaluaties suggereren dat de duur van de besmettelijkheid veel korter is; de huidige aanbevelingen van deskundigen ondersteunen het opheffen van isolatie bij de meeste patiënten 10 dagen na het begin van de symptomen als de koorts gedurende ten minste 24 uur afwezig is geweest (zonder gebruik van koortswerende middelen) en andere symptomen zijn afgenomen.17-19
Klinische verschijnselen
Het klinische spectrum van SARS-CoV-2-infectie varieert van asymptomatische infectie tot kritieke ziekte. Bij symptomatische patiënten bedraagt de mediane incubatieperiode ongeveer 4 tot 5 dagen, en 97,5% vertoont symptomen binnen 11,5 dagen na infectie.20 Symptomen kunnen zijn koorts, hoest, keelpijn, malaise en spierpijn. Sommige patiënten hebben gastro-intestinale symptomen, waaronder anorexia, misselijkheid en diarree.21,22 Anosmie en ageusia zijn gemeld bij maximaal 68% van de patiënten en komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.23 In sommige series van gehospitaliseerde patiënten ontwikkelde de kortademigheid zich mediaan 5 tot 8 dagen na het begin van de symptomen21,24; het optreden hiervan wijst op een verergering van de ziekte.
Tabel 1.
Tabel 1. Risicofactoren voor ernstige Covid-19.
Risicofactoren voor complicaties van Covid-19 zijn onder meer oudere leeftijd, hart- en vaatziekten, chronische longziekten, diabetes en obesitas (tabel 1).24,26-29 Het is onduidelijk of andere aandoeningen (bijv, ongecontroleerde humane immunodeficiëntievirusinfectie of gebruik van immunosuppressieve medicatie) een verhoogd risico op complicaties geven, maar omdat deze aandoeningen geassocieerd kunnen zijn met slechtere uitkomsten na infectie met andere respiratoire pathogenen, is nauwlettende monitoring van patiënten met Covid-19 die deze aandoeningen hebben, gerechtvaardigd.
Laboratoriumbevindingen bij gehospitaliseerde patiënten kunnen lymfopenie en verhoogde niveaus van d-dimeer, lactaatdehydrogenase, C-reactief proteïne en ferritine omvatten. Bij presentatie is de procalcitoninespiegel gewoonlijk normaal. Bevindingen die in verband worden gebracht met een slechte uitkomst zijn een toenemend aantal witte bloedcellen met lymfopenie, verlengde protrombinetijd en verhoogde leverenzymen, lactaatdehydrogenase, d-dimeer, interleukine-6, C-reactief proteïne en procalcitonine.21,27,30-32 Als er afwijkingen op beeldvorming aanwezig zijn, zijn de typische bevindingen grondglasopacificaties of consolidatie.33
Diagnose
Diagnostische tests om personen te identificeren die momenteel met SARS-CoV-2 besmet zijn, omvatten meestal de detectie van SARS-CoV-2-nucleïnezuur door middel van een PCR-test. Vlak voor en kort na het begin van de symptomen is de gevoeligheid van PCR-tests van nasofarynxswabs hoog.34 Als de tests negatief zijn bij een persoon die ervan verdacht wordt Covid-19 te hebben, wordt aanbevolen de tests te herhalen.35 De specificiteit van de meeste SARS-CoV-2 PCR-tests is bijna 100% zolang er geen kruisbesmetting optreedt tijdens de verwerking van het monster.
De Food and Drug Administration (FDA) heeft vergunningen voor noodgebruik (EUA’s) afgegeven voor commerciële PCR-tests die zijn gevalideerd voor gebruik met meerdere soorten monsters, waaronder nasofarynxswabs, orofarynxswabs, mid-turbinate swabs en anterior nares (nasale swabs), evenals het meest recent gevalideerde soort monster, speeksel.36 (Een video waarin wordt gedemonstreerd hoe een nasofarynxswabmonster moet worden verkregen, is beschikbaar op NEJM.org). De EUA van de FDA staat toe dat de patiënt een monster van de neus afneemt onder observatie van een medewerker in de gezondheidszorg37 , wat de blootstelling van medewerkers in de gezondheidszorg kan verminderen. Het is aangetoond dat het thuis afnemen van patiënten met verzending naar een laboratorium veilig en effectief is, maar de toegang is beperkt in de Verenigde Staten.38 Het testen van monsters van de lagere luchtwegen kan een hogere gevoeligheid hebben dan het testen van nasofaryngeale swabs.16
De FDA heeft ook EUA’s verleend voor snelle antigeentests voor de identificatie van SARS-CoV-2 in een nasofaryngeale of nasale swab. Antigeentests zijn over het algemeen minder gevoelig dan reverse-transcriptase-PCR-tests, maar zijn minder duur en kunnen op de plaats van verzorging worden gebruikt met resultaten binnen 15 minuten. Zij kunnen bijzonder nuttig zijn wanneer een snelle doorlooptijd van cruciaal belang is, zoals in hoogrisicocongregaties.39
Bovendien zijn EUA’s afgegeven voor verscheidene serologische tests voor SARS-CoV-2. De tests meten verschillende immunoglobulinen en detecteren antilichamen tegen verschillende virale antigenen met het gebruik van verschillende analysemethoden, zodat een directe vergelijking van de tests een uitdaging is. Antilichamen tegen SARS-CoV-2 zijn bij de meerderheid van de patiënten aantoonbaar 14 dagen of meer na de ontwikkeling van de symptomen.40 Het gebruik van deze antilichamen voor de diagnose wordt over het algemeen gereserveerd voor mensen bij wie Covid-19 wordt vermoed, maar bij wie de PCR-test negatief is en bij wie de symptomen ten minste 14 dagen eerder zijn begonnen. Antilichaamtesten na 2 weken kunnen ook worden overwogen wanneer er een klinische of epidemiologische reden is om vroegere infectie op te sporen, zoals serosurveillance. Omdat de antilichaamspiegels na verloop van tijd kunnen dalen en de correlaten van immuniteit nog niet bekend zijn, kunnen serologische testresultaten momenteel niet aangeven of een persoon beschermd is tegen herinfectie.40
Evaluatie
Figuur 1.
Figuur 1. Kenmerken, diagnose en behandeling van Covid-19 volgens stadium of ernst van de ziekte.
Aangepast van Gandhi.41 Volgens de Centers for Disease Control and Prevention zijn “diagnostische tests voor SARS-CoV-2 bedoeld om de huidige infectie bij personen vast te stellen en worden uitgevoerd wanneer een persoon tekenen of symptomen heeft die overeenkomen met Covid-19, of wanneer een persoon asymptomatisch is maar recente bekende of vermoede blootstelling aan SARS-CoV-2 heeft. Screeningstests voor SARS-CoV-2 zijn bedoeld om besmette personen op te sporen die asymptomatisch zijn en niet bekend zijn met of niet verdacht worden van blootstelling aan SARS-CoV-2. Screeningstests worden uitgevoerd om personen op te sporen die besmettelijk kunnen zijn, zodat maatregelen kunnen worden genomen om verdere overdracht te voorkomen. “39
De beoordeling van Covid-19 wordt geleid door de ernst van de ziekte (figuur 1). Volgens gegevens uit China had 81% van de mensen met Covid-19 een milde of matige ziekte (inclusief mensen zonder longontsteking en mensen met milde longontsteking), 14% had ernstige ziekte, en 5% had kritieke ziekte.42
Patiënten die milde tekenen en symptomen hebben, hebben over het algemeen geen aanvullende evaluatie nodig. Bij sommige patiënten die aanvankelijk milde symptomen vertonen, treedt echter een plotselinge klinische verslechtering op die ongeveer een week na het begin van de symptomen optreedt.24,26 Bij patiënten met risicofactoren voor ernstige ziekte (tabel 1) is nauwlettende controle op klinische progressie gerechtvaardigd, met een lage drempel voor aanvullende evaluatie.
Als zich nieuwe of verergerende symptomen (bijv. dyspneu) ontwikkelen bij patiënten met aanvankelijk milde ziekte, is aanvullende evaluatie gerechtvaardigd. Lichamelijk onderzoek moet worden verricht om te beoordelen op tachypneu, hypoxemie, en abnormale longbevindingen. Bovendien moeten tests op andere ziekteverwekkers (bv. influenzavirus, afhankelijk van het seizoen, en andere respiratoire virussen) worden uitgevoerd, indien beschikbaar, en moet beeldvorming van de borstkas plaatsvinden.
Heel kenmerken van matige ziekte zijn de aanwezigheid van klinische of radiografische aanwijzingen voor ziekte van de lagere luchtwegen, maar met een zuurstofverzadiging van 94% of hoger in het bloed terwijl de patiënt omgevingslucht inademt. Indicatoren van ernstige ziekte zijn duidelijke tachypneu (ademfrequentie ≥30 ademhalingen per minuut), hypoxemie (zuurstofsaturatie ≤93%; verhouding tussen de partiële druk van arteriële zuurstof en de fractie van geïnspireerde zuurstof <300) en longinfiltraten (>50% van het longveld binnen 24 tot 48 uur).42
Laboratoriumonderzoek bij gehospitaliseerde patiënten moet een volledig bloedbeeld en een uitgebreid metabool panel omvatten. In de meeste gevallen, en vooral als een medicatie wordt overwogen die het gecorrigeerde QT-interval (QTc) beïnvloedt, moet een basislijn elektrocardiogram worden verkregen.
Radiografie van de borst is meestal de eerste beeldvormingsmethode. Sommige centra gebruiken ook long-ultrascografie. Het American College of Radiology raadt het gebruik van computertomografie als screenings- of eerste beeldvormingsonderzoek voor de diagnose van Covid-19 af, en dringt erop aan dat het “spaarzaam” moet worden gebruikt en alleen bij gehospitaliseerde patiënten wanneer er specifieke indicaties zijn.43
Toegevoegde tests die soms worden uitgevoerd, zijn onder meer stollingsonderzoek (bijv, d-dimeermeting) en tests voor ontstekingsmarkers (bijv. C-reactief proteïne en ferritine), lactaatdehydrogenase, creatinekinase en procalcitonine.
Behandeling van Covid-19
Patiënten die een lichte ziekte hebben, herstellen meestal thuis, met ondersteunende zorg en afzondering. Het kan nuttig zijn voor mensen met een hoog risico op complicaties om een pulsoxymeter te hebben om de zuurstofsaturatie zelf te controleren.
Patiënten met een matige ziekte moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden en soms in het ziekenhuis worden opgenomen; degenen met een ernstige ziekte moeten in het ziekenhuis worden opgenomen. Als er klinische aanwijzingen zijn voor een bacteriële longontsteking, is een empirische antibacteriële therapie zinvol, maar deze moet zo snel mogelijk worden gestaakt. Empirische behandeling voor influenza kan worden overwogen wanneer seizoensinfluenza wordt overgedragen totdat de resultaten van specifieke tests bekend zijn.
De behandeling van Covid-19 hangt af van het stadium en de ernst van de ziekte (figuur 1).41 Omdat de replicatie van SARS-CoV-2 het grootst is vlak voor of vlak na het begin van de symptomen, zijn antivirale geneesmiddelen (bv. remdesivir en behandelingen op basis van antilichamen) waarschijnlijk het meest effectief wanneer ze in een vroeg stadium worden gebruikt. Later in de ziekte zouden een hyperinflammatoire toestand en coagulopathie tot klinische complicaties leiden; in dit stadium kunnen ontstekingsremmende medicatie, immunomodulatoren, anticoagulantia of een combinatie van deze behandelingen doeltreffender zijn dan antivirale middelen. Er zijn geen goedgekeurde behandelingen voor Covid-19, maar van sommige medicijnen is aangetoond dat ze gunstig zijn.
Hydroxychloroquine en Chloroquine met of zonder Azithromycine
Chloroquine en hydroxychloroquine hebben in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2, misschien door het endosomale transport te blokkeren.44 Resultaten van observationele studies met één groep en kleine gerandomiseerde trials leidden aanvankelijk tot belangstelling voor hydroxychloroquine voor de behandeling van Covid-19, maar latere gerandomiseerde trials toonden geen voordeel aan. De Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) trial toonde aan dat, in vergelijking met standaardzorg, hydroxychloroquine de mortaliteit bij gehospitaliseerde patiënten niet verminderde.45 In een andere gerandomiseerde studie met gehospitaliseerde patiënten met milde tot matige Covid-19, verbeterde hydroxychloroquine met of zonder azitromycine de klinische resultaten niet.46 Bovendien werd geen voordeel waargenomen met hydroxychloroquine in gerandomiseerde studies met poliklinische patiënten met Covid-1947,48 of patiënten die recent waren blootgesteld aan SARS-CoV-2 (waarbij hydroxychloroquine werd gebruikt als postexposure profylaxe).49,50 De huidige richtlijnen bevelen aan hydroxychloroquine niet te gebruiken buiten klinisch onderzoek voor de behandeling van patiënten met Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, een remmer van RNA-afhankelijke RNA-polymerase, heeft activiteit tegen SARS-CoV-2 in vitro53 en in dieren.54 In het eindverslag van de Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1)55 , waarbij patiënten in het ziekenhuis werden opgenomen met aanwijzingen voor infectie van de onderste luchtwegen, herstelden degenen die willekeurig 10 dagen intraveneus remdesivir kregen toegediend sneller dan degenen die placebo kregen toegediend (mediane hersteltijd, 10 versus 15 dagen); de schattingen van de mortaliteit op dag 29 waren respectievelijk 11,4% en 15,2% (hazard ratio, 0,73; 95%-betrouwbaarheidsinterval, 0,52 tot 1,03). In een andere studie waren de klinische uitkomsten met 5 dagen remdesivir vergelijkbaar met die met 10 dagen remdesivir.56 In een open-label, gerandomiseerde studie met gehospitaliseerde patiënten met matige Covid-19 (met longinfiltraten en een zuurstofsaturatie van ≥94%), was de klinische status beter met 5 dagen remdesivir (maar niet met 10 dagen remdesivir) dan met standaardzorg, maar het voordeel was klein en van onduidelijk klinisch belang.57 De FDA heeft een EUA afgegeven voor remdesivir voor gehospitaliseerde patiënten met Covid-19.58 Richtlijnen bevelen remdesivir aan voor de behandeling van gehospitaliseerde patiënten met ernstige Covid-19, maar beschouwen de gegevens als onvoldoende om voor of tegen het routinematige gebruik van dit geneesmiddel voor matige ziekte aan te bevelen.51,52 Beslissingen over het gebruik van remdesivir bij gehospitaliseerde patiënten met matige ziekte moeten individueel worden genomen en gebaseerd zijn op het oordeel over het risico van klinische verslechtering.
Opleidingsplasma en monoklonale antilichamen
Kleine gerandomiseerde studies met herstelplasma, verkregen van mensen die hersteld zijn van Covid-19, hebben geen duidelijk voordeel aangetoond.59 Gegevens van patiënten met Covid-19 die waren ingeschreven in een groot programma voor uitgebreide toegang tot herstellend plasma in de Verenigde Staten, suggereerden dat de mortaliteit lager zou kunnen zijn bij ontvangst van plasma met een hoge titer antilichamen dan bij ontvangst van plasma met een lage titer antilichamen; de gegevens suggereerden ook dat de mortaliteit lager zou kunnen zijn wanneer het plasma binnen 3 dagen na de diagnose wordt gegeven dan wanneer het plasma meer dan 3 dagen na de diagnose wordt gegeven.60,61 De interpretatie van deze gegevens wordt bemoeilijkt door het ontbreken van een onbehandelde controlegroep en de mogelijkheid van confounding of een nadelig effect van het ontvangen van plasma met een lage titer antilichamen. Het National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 en de FDA, die in augustus 2020 een EUA uitvaardigde voor herstellend plasma,60 benadrukken dat herstellend plasma niet de standaardzorg is voor de behandeling van Covid-19. Lopende gerandomiseerde studies moeten worden voltooid om de rol van herstellend plasma te bepalen.
Monoklonale antilichamen gericht tegen het SARS-CoV-2 spike-eiwit worden geëvalueerd in gerandomiseerde studies als behandeling voor mensen met milde of matige Covid-19 en als profylaxe voor huishoudelijke contacten van personen met Covid-19. Gepubliceerde gegevens zijn nog niet beschikbaar om de klinische praktijk te informeren.
Glucocorticoïden
Omdat men vreest dat een hyperinflammatoire toestand ernstige manifestaties van Covid-19 kan veroorzaken, zijn immunomodulerende therapieën onderzocht of worden ze nog onderzocht. In de RECOVERY studie verminderde dexamethason de mortaliteit bij gehospitaliseerde patiënten met Covid-19, maar het voordeel was beperkt tot patiënten die extra zuurstof toegediend kregen en was het grootst bij patiënten die mechanische ventilatie ondergingen.62 Dexamethason verbeterde de resultaten niet, en kan schade hebben veroorzaakt, bij patiënten die geen extra zuurstof kregen, en daarom wordt het niet aanbevolen voor de behandeling van milde of matige Covid-19.
Gebruik van bijkomende medicatie bij mensen met Covid-19
Omdat SARS-CoV-2 menselijke cellen binnendringt via de ACE2-receptor,3 werden vragen gesteld over de vraag of het gebruik van ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) – die de ACE2-niveaus kunnen verhogen – het beloop van Covid-19 zou kunnen beïnvloeden.63 Grote observationele studies hebben echter geen verband met een verhoogd risico aangetoond,64 en patiënten die ACE-remmers of ARB’s voor een andere indicatie krijgen, moeten niet stoppen met het nemen van deze middelen, zelfs als ze Covid-19 hebben.63,65 Bovendien hebben verschillende gezaghebbende organisaties opgemerkt dat er geen klinische gegevens zijn die een mogelijke bezorgdheid over het gebruik van niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID’s) bij patiënten met Covid-19 ondersteunen,66 en de resultaten van een cohortstudie waren geruststellend.67
Infectiebestrijding en -preventie
Tabel 2.
Tabel 2. SARS-CoV-2-overdracht volgens stadium van infectie.
Werknemers in de gezondheidszorg moeten worden beschermd tegen het oplopen van SARS-CoV-2 wanneer zij klinische zorg verlenen (tabel 2). Het is van cruciaal belang om indien mogelijk gebruik te maken van telegezondheidszorg, het aantal gezondheidswerkers dat in contact komt met besmette patiënten te beperken, voor passende ventilatie te zorgen en de omgeving zorgvuldig schoon te maken. Persoonlijke beschermingsmiddelen (PPE) die worden gebruikt tijdens de verzorging van patiënten met bekende of vermoede Covid-19 moeten ten minste bestaan uit een isolatiejurk, handschoenen, een gezichtsmasker en oogbescherming (veiligheidsbril of een gelaatsscherm). Het gebruik van deze druppel- en contactvoorzorgsmaatregelen voor de routinezorg van patiënten met Covid-19 lijkt doeltreffend te zijn5,68 en is in overeenstemming met de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)69 ; de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) verkiest echter het gebruik van een respirator (gewoonlijk een N95 filterend gelaatsstuk respirator, een aangedreven luchtzuiverend respiratorapparaat, of een ingesloten luchtzuiverend respiratorapparaat) in plaats van een gelaatsmasker70 , maar beschouwt gelaatsmaskers als aanvaardbaar wanneer er een tekort aan voorraden zijn. De CDC en de WHO bevelen het gebruik van betere bescherming aan voor aërosolproducerende procedures, waaronder het gebruik van een ademhalingstoestel en een isolatieruimte voor infecties door de lucht. Op plaatsen waar geen betere bescherming beschikbaar is, moet het gebruik van vernevelaars en andere aërosolproducerende procedures indien mogelijk worden vermeden. In de context van de huidige pandemie pleit de mogelijkheid van overdracht zonder symptomen voor het universeel gebruik van maskers en oogbescherming bij alle ontmoetingen met patiënten.7,71
Strategieën om infectiepreventie en -bestrijding te vergemakkelijken zijn nodig voor mensen met onstabiele huisvesting of mensen die in drukke faciliteiten of congregaties leven, waar fysieke afstand inconsistent of onmogelijk is (bv. slaapzalen, gevangenissen, detentiecentra, langdurige zorgfaciliteiten en gedragsgezondheidsfaciliteiten).