Laparoscopie in combinatie met een verbeterd herstelpad bij de resectie van de Ileoceculi voor de ziekte van Crohn: A Randomized Study

Abstract

Achtergronden en doelstellingen. Laparoscopische benadering wordt aanbevolen als de eerste-keus optie voor eenvoudige ileocecale resecties. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies die zich hebben gericht op patiënten met de ziekte van Crohn (CD) die worden behandeld met laparoscopie en een verbeterd herstelpad. Het doel van deze studie is het prospectief evalueren van de haalbaarheid, veiligheid en korte termijn resultaten van laparoscopie met verbeterd herstelpad voor CD patiënten die een ileocecale resectie ondergaan. Methoden. Een consecutief cohort van 32 CD-patiënten die tussen december 2015 en december 2016 een laparoscopische ileocecale resectie ondergingen, werd gerandomiseerd naar enhanced recovery after surgery (ERAS)-groep of standaardzorggroep. Primaire uitkomst was de totale postoperatieve ziekenhuisopname. Secundaire uitkomsten waren tijd tot eerste flatus en ontlasting, pijnscores, morbiditeit, heroperatiepercentage, heropnamepercentage, en intramurale kosten. Resultaten. Naleving van de ERAS was hoog voor alle items (≥90%) behalve voor de items abdominale drains en vroege vochtinname. Een significant eerder herstel van de darmfunctie werd waargenomen in de ERAS groep. Vergeleken met de standaard zorggroep hadden patiënten in de ERAS groep een korter postoperatief verblijf in het ziekenhuis en lagere intramurale kosten (5,19 ± 1,28 versus 9,94 ± 3,33 dagen, ; 2,70 ± 0,50 versus 3,73 ± 0,75 tienduizend RMB, respectievelijk). Andere parameters vertoonden geen significante verschillen tussen de twee groepen. Conclusies. Laparoscopische benadering binnen een ERAS perioperatief zorgprogramma is een veilige en effectieve behandelcombinatie voor CD patiënten die een ileocecale resectie nodig hebben. Deze studie is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT02777034).

1. Inleiding

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische inflammatoire darmziekte die elk deel van het maagdarmkanaal aantast, waarbij het terminale ileum het meest frequent betrokken is. Ondanks de aanzienlijke vooruitgang in de medische therapie, wordt de waarschijnlijkheid van een operatie tijdens het leven geschat op 70~90%. De laparoscopische benadering is gevalideerd voor chirurgische resectie van niet-fistuliserende CD met een sneller herstel van de stoelgang en normale voeding alsmede een verminderde postoperatieve morbiditeit en een korter verblijf in het ziekenhuis in vergelijking met open chirurgie. De laparoscopische benadering wordt momenteel aanbevolen als de eerste-keus optie voor eenvoudige ileocecale resecties . De algemene voordelen van laparoscopische chirurgie kunnen echter worden tenietgedaan door traditionele zorgregimes, die zelfs geen voordeel kunnen hebben ten opzichte van de open procedures in combinatie met versnelde herstelzorgprogramma’s .

Enhanced recovery after surgery (ERAS) programma werd voor het eerst ontwikkeld door Henrik Kehlet in de jaren 1990, met als doel de chirurgische stress te verminderen en een sneller herstel voor patiënten te bereiken . ERAS heeft voordelen aangetoond in de postoperatieve resultaten van patiënten die open of laparoscopische resectie voor gastro-intestinale kanker ondergaan . Het gebruik van laparoscopische chirurgie in combinatie met ERAS programma’s bij CD vraagt om een herwaardering. Theoretisch zou de combinatie van minimaal invasieve chirurgie met een daaropvolgende verminderde chirurgische stressrespons een rationele basis moeten verschaffen voor een nog sneller herstel. Jammer genoeg is er tot op heden weinig bewijsmateriaal over het gebruik van ERAS bij patiënten met CD, en zelfs weinig bewijsmateriaal over het gebruik van laparoscopie gecombineerd met ERAS. Slechts één case-matched studie toonde een significant snellere terugkeer naar normale darmfunctie en een korter ziekenhuisverblijf voor patiënten met primaire ileocecale CD die laparoscopische chirurgie en een ERAS traject ondergingen. Er zijn geen gerandomiseerde rapporten die zich op dit onderwerp hebben gericht. Het doel van de huidige studie is daarom om prospectief de haalbaarheid, veiligheid en korte-termijn uitkomsten van laparoscopie met ERAS te evalueren voor CD patiënten die ileocecale resectie ondergaan.

2. Methoden

2.1. Patiëntenpopulatie en studieopzet

Van december 2015 tot december 2016 werd deze studie prospectief uitgevoerd in het SRRSH-ziekenhuis, Zhejiang University Hospital. Patiënten kwamen in aanmerking als ze tussen de 14 en 70 jaar oud waren, histologisch bewezen CD hadden met ziekte gelokaliseerd in het terminale ileum met of zonder cecumbetrokkenheid. Exclusiecriteria waren eerdere darmresectie, bewijs van abcessen of fistels, spoedoperatie, contra-indicaties voor laparoscopie, of een gepland stoma. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki. De onafhankelijke medisch-ethische beoordelingsraden van het SRRSH-ziekenhuis keurden het studieprotocol goed. Deze studie is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (NCT02777034).

Patiënten werden gerandomiseerd door middel van een internet randomisatiemodule naar ERAS zorggroep of standaard zorggroep. Alle patiënten werden geïnformeerd over de procedure en het perioperatieve management en gaven schriftelijk geïnformeerde toestemming, maar werden geblindeerd naar het type groep, d.w.z. ERAS zorg of conventionele zorg. De perioperatieve protocollen in de twee behandelingsgroepen zijn samengevat in Tabel 1.

Postoperatieve analgesie bestond uit toediening van Parecoxib Na 40 mg intraveneus (i.v.) om de 6-8 uur. Wanneer orale inname mogelijk was, bestond het analgesieregime uit ibuprofen 600 mg (niet meer dan 1,2 g/dag) indien visuele analoge schaal (VAS) > 4. De postoperatieve behandeling is elders beschreven. In de ERAS groep werden geen gastro-intestinale tubes gebruikt en de postoperatieve mobilisatie en orale inname begon vanaf de dag van de operatie. De urineblaaskatheter werd routinematig 24 uur postoperatief verwijderd. Alle patiënten werden ontslagen indien zij voldeden aan de volgende vooraf gedefinieerde ontslagcriteria: (1) adequate pijncontrole met orale analgetica; (2) vermogen om vast voedsel te verdragen; (3) passage van de eerste flatus en/of eerste ontlasting; en (4) mobilisatie zoals preoperatief.

2.2. Chirurgische techniek

Laparoscopische ileocecale resectie werd uitgevoerd met een gestandaardiseerde techniek; er werden drie trocars geplaatst (een 10 mm trocar in het navelgebied, een 12 mm trocar in de linker bovenflank, en een 5 mm trocar in de linker onderflank), terwijl een extra 5 mm trocar in de rechterflank werd geplaatst indien verdere retractie nodig was. Vervolgens werd een gewijzigde lithotomiehouding in steile Trendelenburg-positie aangenomen met de linkerzijde naar beneden. De kleine en grote darmen werden onderzocht om andere laesies uit te sluiten; het distale ileum en het rechter colon, met inbegrip van de leverflexuur, werden ontleed met een laterale tot mediane benadering, en het ileocecale gebied werd geëxpandeerd door middel van een korte midline verlenging van de periumbilicale toegang. Uitbreiding tot meer dan 7 cm werd gedefinieerd als conversie naar open. Mesenteriumdeling, resectie van de aangetaste darm met een macroscopisch normale marge van 2 cm, en een geniette functionele end-to-end anastomose werden extracorporaal uitgevoerd. De gebruikte chirurgische techniek was dezelfde in beide behandelingsgroepen.

2.3. Preoperatieve, operatieve en postoperatieve gegevens werden prospectief geregistreerd voor elke patiënt van beide groepen. De preoperatieve gegevens omvatten leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), ziektebeeld, American Society of Anesthesiologists (ASA) score, en preoperatieve medische therapie. De operatieve gegevens omvatten de duur van de operatie, intraoperatieve complicaties en bijkomende intraoperatieve details. Het primaire resultaat was de totale postoperatieve ziekenhuisopname. De totale postoperatieve ziekenhuisopname werd gedefinieerd als de postoperatieve ziekenhuisopname plus de extra ziekenhuisopnameduur in het geval dat patiënten binnen 30 dagen na de operatie opnieuw werden opgenomen. Secundaire uitkomsten waren tijd tot eerste flatus en ontlasting, pijnscores (volgens de VSA), algehele morbiditeit (volgens de Dindo-Clavien classificatie), heroperatiepercentage, heropnamepercentage, infectieuze complicatiepercentage binnen 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis, ziekenhuismortaliteit, en ziekenhuiskosten. De intramurale kosten omvatten de kosten van klinisch onderzoek, chirurgie, verpleging en medicatie, alsook de kosten van complicaties, heroperaties en heropnames binnen de 30 dagen na de indexoperatie. De naleving van de belangrijkste items van de ERAS werd beoordeeld.

2.4. Statistische analyse

De gegevens werden geanalyseerd volgens het principe intention to treat. De gegevens werden gepresenteerd als gemiddelden ± standaardafwijkingen of, indien van toepassing, als medianen en interkwartielafstanden. Chi-kwadraattoetsen werden gebruikt om categorische gegevens te vergelijken. De Mann-Whitney U-test werd gebruikt voor continue, niet normaal verdeelde uitkomsten. Voor continue normaal verdeelde gegevens werd de onafhankelijke steekproef t-toets gebruikt. Een 2-zijdige waarde < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS versie 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

3. Resultaten

Tussen december 2015 en december 2016 werden 32 opeenvolgende patiënten ingeschreven in de studie. 16 patiënten werden behandeld met conventionele zorg, 16 met ERAS-traject (figuur 1). Patiëntkenmerken zijn samengevat in tabel 2. Alle patiënten ondergingen een laparoscopische ileocecale resectie met gestandaardiseerde techniek zonder conversie naar open chirurgie. Bij geen enkele patiënt werd een bedekkend stoma aangelegd.

Figuur 1

Stroomschema van het onderzoek.

3.1. Naleving van het ERAS-protocol

De naleving van het ERAS-protocol was vrij hoog en bereikte 90% of meer voor alle items, met uitzondering van het vermijden van abdominale drains en vroege vochtinname op postoperatieve dag 0. Eén ERAS-patiënt slaagde er niet in vroegtijdig te mobiliseren op postoperatieve dag 1 vanwege duizeligheid. Eén ERAS-patiënt plaatste buikdrains vanwege hypoalbuminemie en een hogere C-reactief proteïnespiegel; een andere patiënt plaatste buikdrains vanwege beschadiging van de leverflexuur tijdens de operatie. Twee ERAS-patiënten namen op postoperatieve dag 1 vocht in vanwege misselijkheid. De naleving van de belangrijkste punten van het verbeterde hersteltraject wordt weergegeven in tabel 3.

3.2. Korte-termijnresultaten

Postoperatieve resultaten van de twee groepen worden gerapporteerd in tabel 4. Een significant eerder herstel van de darmfunctie (tijd tot eerste flatus en tijd tot passage van de ontlasting) werd waargenomen in de ERAS groep vergeleken met de conventionele zorg. Vergeleken met de standaard zorggroep hadden patiënten in de ERAS groep een korter postoperatief verblijf in het ziekenhuis en lagere intramurale kosten (5,19 ± 1,28 versus 9,94 ± 3,33 dagen, ; 2,70 ± 0,50 versus 3,73 ± 0,75 tienduizend RMB, respectievelijk). Andere parameters vertoonden geen statistisch significante verschillen tussen de twee groepen.

Tijdens de onderzoeksperiode trad geen sterfte op. Er deden zich noch in de ERAS-groep noch in de conventionele zorggroep belangrijke complicaties voor. Kleine complicaties waren twee verlengde postoperatieve ileus (graad I) in de ERAS-groep en twee wondinfecties (alle graad I) in de conventionele zorggroep. Eén heropname (in een gemeenschapsziekenhuis) binnen 30 dagen na ontslag vond plaats in de ERAS-groep vanwege aspecifieke buikpijn. Er traden geen infectieuze complicaties op in de ERAS groep of de conventionele zorggroep binnen 30 dagen na ontslag.

4. Discussie

De European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO) en de European Society of Coloproctology (ESCP) hebben aanbevolen om de principes van het ERAS programma toe te passen voor CD . Tot op heden zijn er echter geen gerandomiseerde rapporten die zich hebben gericht op de combinatie van ERAS met laparoscopische chirurgie bij patiënten met CD. Onze resultaten ondersteunen de veiligheid van een ERAS-protocol bij laparoscopische ileocecale resectie voor CD en tonen de werkzaamheid ervan aan in het verminderen van de verblijfsduur, de tijd tot darmfunctie, en de kosten in het ziekenhuis.

Het terminale ileum en cecum zijn vaak betrokken bij CD, waardoor ileocectomie tot de meest voorkomende chirurgische ingrepen behoort die worden uitgevoerd in deze populatie die niet reageert op conventionele behandeling. De eerste beschrijving van een laparoscopische darmresectie voor CD werd in 1993 gemeld door Milsom et al. Sindsdien hebben vele studies het gebruik van de laparoscopische chirurgie bij CD geëvalueerd. De darmfunctie herstelt aanzienlijk sneller en de postoperatieve morbiditeit, de duur van het verblijf in het ziekenhuis en het aantal postoperatieve darmobstructies zijn verminderd. Sommige onderzoekers hebben ook uitstekende resultaten op lange termijn aangetoond van laparoscopische ileocecale resectie voor CD. Op basis van deze bevindingen wordt laparoscopie momenteel aanbevolen als de chirurgische methode van keuze voor eenvoudige ileocecale resectie volgens de ECCO-ESCP consensus .

Theoretisch zal de combinatie van ERAS-zorg en laparoscopische chirurgie leiden tot het snelste postoperatieve herstel. Tegelijkertijd is het de vraag of beide even belangrijk zijn bij het postoperatieve herstel. In onze studie kozen wij ervoor om onze patiëntenpopulatie te standaardiseren tot diegenen die een enkele laparoscopische procedure ondergingen, om verwarrende variabelen te verminderen en om het effect van ERAS-zorg te scheiden van dat van de minimaal invasieve benadering alleen. Over het geheel genomen hadden ERAS patiënten voordelen wat betreft verblijfsduur, tijd tot darmfunctie, en narcoticagebruik, zonder statistisch significante toename van complicaties. Het kortere verblijf in het ziekenhuis levert voordelen op in termen van kostenbesparingen en mogelijk minder verloren werkuren voor familieleden, terwijl het comfort van de patiënt wordt verbeterd, de blootstelling aan ziekenhuisinfecties wordt verminderd en het sociale isolement van deze chronisch zieke adolescenten afneemt.

In onze studie waren de kosten in het ziekenhuis significant lager in de ERAS-groep, wat hoogstwaarschijnlijk werd veroorzaakt door een korter verblijf in het ziekenhuis, omdat de totale morbiditeit vergelijkbaar is tussen de twee groepen. In de LAFA-studie waren de intramurale kosten tussen de twee groepen echter vergelijkbaar. Dat komt omdat zowel laparoscopie als snelle zorg duurder is dan open chirurgie en standaardzorg. In ons ziekenhuis kwamen gewoonlijk geen extra kosten van ERAS zorg voor.

Patiënt en familievoorlichting is van cruciaal belang voor het succes van elk ERAS programma en misschien nog wel meer in de setting van CD wanneer patiënten langdurige of meerdere ziekenhuisopnames kunnen hebben doorstaan. Tijdens de preoperatieve bespreking moeten patiënten worden geïnformeerd over het postoperatieve beheersplan en de verwachte verblijfsduur om ervoor te zorgen dat hun vervroegd ontslag niet als overhaast of voorbarig wordt ervaren. Bovendien moet passende voorlichting worden gegeven over mogelijke complicaties en zorgwekkende symptomen om vertraging bij de presentatie te voorkomen.

De resultaten van deze prospectieve gerandomiseerde studie bij patiënten die ileocecale resecties ondergaan voor CD met ERAS-zorg bevestigen de resultaten met vergelijkbare fast-track regimes bij electieve colonresecties bij patiënten met niet-inflammatoire darmziekten . Onze resultaten verschillen van de eerder gepubliceerde resultaten met laparoscopisch geassisteerde ileocolische resecties voor CD , aangezien de meeste studies zich hebben gericht op het bevestigen van de voordelen van laparoscopische benadering boven open chirurgie bij patiënten met CD. De algemene voordelen van laparoscopische chirurgie kunnen echter teniet worden gedaan door de traditionele verzorgingsschema’s. Vergelijkbare of zelfs snellere genezingspercentages zijn gemeld voor open colectomie gecombineerd met versnelde herstelzorgprogramma’s in vergelijking met laparoscopische colectomie in een standaardzorgsetting. Het is dus noodzakelijk om te wijzen op het effect van ERAS-zorg bij laparoscopische ileocecale resectie voor CD. Er is echter beperkt bewijs over het gebruik van ERAS zorg bij CD patiënten met laparoscopische ileocecale resectie. Slechts een enkele case-matched studie heeft de haalbaarheid en veiligheid van ERAS traject gerapporteerd voor patiënten met primaire ileocecale CD die laparoscopische chirurgie ondergingen . Voor zover wij weten, vertegenwoordigt onze studie de eerste gerandomiseerde trial gerapporteerde ervaring van laparoscopie met ERAS bij CD-patiënten, hoewel het aantal patiënten klein is, en ondersteunt de resultaten dat laparoscopische benadering binnen een ERAS perioperatief zorgprogramma de optimale behandelingscombinatie is voor CD-patiënten die ileocecale resectie vereisen.

Parecoxib werd routinematig gebruikt om het gebruik van narcotica bij snel behandelde patiënten te verminderen. Er zijn veel alternatieve pijnbeheersingsstrategieën beschreven voor snelle chirurgie, waaronder locoregionale anesthesie en epidurale of spinale anesthesie, evenals niet-narcotische hulpstoffen, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen. Deze klasse van geneesmiddelen doet bijzondere vragen rijzen in de context van CD, aangezien NSAID’s in verband zijn gebracht met het ontstaan of terugvallen van colitis bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde of chronische inflammatoire darmziekten. Recente literatuur bij volwassen patiënten begint dit idee te weerleggen. In onze beperkte steekproef zagen we geen toename van latere ziekteactiviteit bij patiënten die perioperatief ketorolac kregen, maar de huidige studie heeft onvoldoende power om een mogelijke associatie uit te sluiten.

De beperkingen van onze studie waren de niet-blindering van de behandeling. Ten tweede, het aantal patiënten is relatief klein. Het is duidelijk dat verdere grotere prospectieve studie nodig is om de veiligheid en werkzaamheid van een dergelijke benadering bij laparoscopische ileocecale resectie voor CD te beoordelen. Ten derde moet het effect van ERAS gecombineerd met laparoscopie op het resultaat op lange termijn, zoals het terugkeren van de ziekte, op lange termijn worden geobserveerd. Verdere analyse van verbeteringen in klinische uitkomst gerelateerd aan verbeterde ervaring en naleving van het ERAS protocol zal in de toekomst worden verkregen.

Concluderend toont deze studie aan dat geoptimaliseerde perioperatieve zorg in combinatie met minimaal invasieve technieken leidt tot verdere verbeteringen in chirurgische uitkomsten voor CD patiënten. De optimale behandelingscombinatie voor patiënten die een ileocecale resectie voor CD nodig hebben, is een laparoscopische benadering binnen een ERAS perioperatief zorgprogramma.

Beschikbaarheid van gegevens