Human REM Sleep Delta Waves and the Blurring Distinction between NREM and REM Sleep

Slaap is universeel, onweerstaanbaar, en heterogeen. Bij zoogdieren wordt de slaap traditioneel verdeeld in NREM- (non-rapid eye movement) 1-4 en REM- (rapid eye movement) fasen, elk met een eigen patroon van hersenactiviteit. Met name trage, synchrone delta-golven, spindels en geïsoleerde negatieve afbuigingen kenmerken de NREM-slaap, terwijl tonische, snelle, niet gesynchroniseerde activiteit de REM-slaap kenmerkt. Bi-stabiele neuronale activiteitspatronen met gedepolariseerde “on-” en hypergepolariseerde “off-” toestanden geven aanleiding tot delta golven en worden verondersteld de NREM slaap in staat te stellen te functioneren in geheugenconsolidatie (Battaglia et al., 2004) en synaptische homeostase (Tononi en Cirelli, 2014). Daarentegen wordt gedacht dat de activiteitspatronen tijdens de REM-slaap deze fase beter geschikt maken voor geheugenstabilisatie (Li et al., 2017) en -integratie (Sterpenich et al., 2014).

Recent bewijs suggereert dat gedrag niet zo gemakkelijk te scheiden is in hersenbrede toestanden, met emblematische neurale activiteitsprogramma’s en functies, zoals eerder werd aangenomen. In plaats daarvan kunnen ultradiane cycli van neuronale synchronisatie en neuromodulatie algemene, hersenbrede invloeden hebben tijdens welke lokale hersenactiviteit heterogeen is en kan afwijken van het globale patroon. Zo is lokale activatie tijdens NREM-slaap (Nobili et al., 2011) en slow-wave activiteit (hierna delta-range activiteiten) in het wakkere brein (Vyazovskiy et al., 2011; Quercia et al., 2018) gedocumenteerd, evenals in muis primaire cortices tijdens REM-slaap (Funk et al., 2016); voor een gedetailleerd overzicht van deze onderwerpen zie Siclari en Tononi (2017). Hoewel het dus handig is om de menselijke slaap op te delen in een klein aantal gemakkelijk te onderscheiden stadia, kan de werkelijkheid veel complexer zijn. Er moeten namelijk verschillende vragen worden beantwoord. Hebben mensen, net als muizen, lokale delta golven tijdens de REM slaap? Zo ja, zijn deze golven qua samenstelling gelijk aan die welke tijdens de NREM-slaap worden waargenomen? Hebben delta golven dezelfde of verschillende functies in verschillende arousal staten? En is het onderscheid tussen NREM- en REM-slaap aan het vervagen? Veel van deze vragen worden beantwoord door recente bevindingen van Bernardi et al. (2019), gepubliceerd in het Journal of Neuroscience.

Met behulp van high-density elektro-encefalografie probeerden Bernardi et al. (2019) te bepalen of mensen regionale delta-golven hebben tijdens de REM-slaap, vergelijkbaar met die welke onlangs zijn aangetoond bij muizen (Funk et al., 2016). Zij onderscheidden inderdaad twee groepen delta-golven die tijdens de REM-slaap voorkomen: langzamere (<2 Hz) golven, opgenomen in mediaal-occipitale regio’s, aanwezig in zowel NREM- als REM-slaap, en snellere (2,5-3 Hz), REM-slaap-exclusief, fronto-centraal/occipito-temporale “zaagtand” golven. Van deze golven waren de mediaal-occipitale delta golven vaak geïsoleerd, laag in amplitude, en gelokaliseerd in de primaire visuele cortex wanneer ze geobserveerd werden in de REM slaap. Zaagtandgolven verschenen in uitbarstingen, waren hoog-amplitude, en kwamen voor naast verhogingen in REM. In tegenstelling tot de NREM-slaap-achtige mediaal-occipitale golven, die gekoppeld waren aan dalingen in neuronale activiteit, waren zaagtandgolven positief gecorreleerd met hoogfrequente gamma-activiteit en werden dus beschouwd als corticaal “activerend”.

De observatie van een ritme dat traditioneel wordt beschouwd als een component van NREM-slaap in specifieke regio’s van de hersenen tijdens REM-slaap bouwt voort op bewijs dat aangeeft dat slaap kan werken in een lokale, in tegenstelling tot uniforme, brein-brede, manier (Siclari en Tononi, 2017). Dergelijke lokale slaap wordt vermoedelijk begeleid of gestuurd door quasi-globale, toestandspecifieke invloeden en activiteiten. Dat wil zeggen, misschien schakelt de NREM-slaap, die al wordt beschouwd als het grootste deel van de totale slaapperiode, zich niet volledig uit gedurende de nacht, ondanks dat sommige van zijn kwaliteiten periodiek en regionaal worden onderbroken door REM-slaap. Een andere mogelijkheid is dat activiteiten die traditioneel als kenmerkend voor de NREM-slaap worden beschouwd, zoals delta-golven, niet fase-specifiek zijn maar in plaats daarvan plaatselijk tijdens de REM-slaap werkzaam zijn, waardoor het onderscheid tussen deze stadia vervaagt. Hoe dan ook, het is duidelijk dat opwindingstoestanden niet uitsluitend mogen worden onderscheiden door de detectie van wat traditioneel als stadiumspecifieke activiteitspatronen werden beschouwd. In plaats daarvan zijn de netto spectrale kracht in het elektro-encefalogram en perifere fysiologische metingen, zoals oogbewegingen of veranderingen in spiertonus, de metrieken die moeten worden gebruikt bij het definiëren en onderscheiden van NREM- en REM-slaap.

De detectie van NREM-slaap-achtige, mediaal-occipitale delta golven tijdens REM-slaap, naast activerende, sawtooth delta uitbarstingen, vult onderzoek aan dat aangeeft dat golfvormen die opereren binnen een gedefinieerde spectrale band niet beperkt zijn tot een enkele opwindingstoestand (Siclari en Tononi, 2017) en niet volledig homogeen zijn in structuur en functie (Siclari et al., 2014). Wanneer ze zich voordoen in de REM-slaap, zouden mediaal-occipitale en sawtooth delta-activiteit functies kunnen uitvoeren die vergelijkbaar zijn met die van de delta van de NREM-slaap, een onbekende functie uitvoeren die specifiek is voor de REM-slaap, of meer in het algemeen opereren in slaapbehoud.

Tijdens de NREM-slaap is hersenactiviteit in het delta-bereik betrokken bij systemen geheugenconsolidatie (Maingret et al., 2016), synaptische homeostase (Tononi en Cirelli, 2014), en zintuiglijke ontkoppeling (Funk et al., 2016). De mediaal-occipitale delta golven waargenomen door Bernardi et al. (2019) zouden vergelijkbare functies kunnen dienen in de REM slaap. Hoewel tonische neurale activatie tijdens REM-slaap synapsen versterkt (Li et al., 2017) en mogelijk associaties vormt (Lewis et al., 2018), verstoort verhoogde cholinerge toon de hippocampale-neocorticale dialoog en verbiedt waarschijnlijk de delta-golven in deze toestand om een systeem-consolidatiefunctie te dienen (Gais en Born, 2004). Verder wordt gedacht dat delta-activiteiten in de NREM-slaap de overdracht van geheugeninformatie van subcorticale gebieden naar corticale loci op systeemniveau vergemakkelijken door depolariserende up-states in fase-locking te brengen met hippocampale rimpelingen en thalamocorticale spindels (Maingret et al., 2016). De relatieve beperking van geheugen-reactivering-geassocieerde rimpelingen en rimpeling-dragende spindels tot NREM slaap versterkt de notie dat de delta golven waargenomen in REM slaap niet een systeem-consolidatie functie dienen. Zelfs als een interregionale dialoog zou plaatsvinden, kunnen delta-range activiteiten in primaire cortices (Funk et al., 2016; Bernardi et al., 2019) de signaalpropagatie belemmeren (Massimini et al., 2005) en de integratieve consolidatie van verbindingen naar regio’s stroomafwaarts van primaire cortices, waar herinneringen typisch verblijven, uitsluiten (Binder et al., 2009).

Informatie wordt tijdens het waken gecodeerd door de versterking van synapsen. Versterkte synapsen hebben meer kans om geactiveerd te worden en verder te versterken, waardoor deze verbindingen kwetsbaar zijn voor verzadiging. Tijdens de NREM-slaap wordt gedacht dat activiteit in het deltaspectrum een adaptieve renormalisatie van versterkte synapsen veroorzaakt (Tononi en Cirelli, 2014). Echter, de beperking van pieken in delta-activiteit tijdens REM-slaap tot lagere-orde corticale regio’s (Bernardi et al., 2019) die niet typisch geassocieerd worden met geheugenopslag maakt het onwaarschijnlijk dat synaps homeostase de belangrijkste functie is van delta-golven in deze toestand. Aldus zijn systemen geheugenconsolidatie en synaps renormalisatie waarschijnlijk minder prominente functies van de delta-golven in REM-slaap in vergelijking met die waargenomen in NREM-slaap.

Tijdens NREM-slaap wordt gedacht dat de remming van thalamocorticale relais en delta-golf off-states de hersenen loskoppelen van de buitenwereld (Lewis et al., 2015; Siclari et al., 2018). Funk et al. (2016) hebben gesuggereerd dat de delta-activiteit die wordt waargenomen in primaire, maar niet secundaire, sensorische cortices tijdens de REM-slaap werkt om ervoor te zorgen dat deze disconnect blijft bestaan in de REM-slaap. De niet-activerende delta-golven die aanwezig zijn in zowel menselijke als knaagdier primaire visuele cortices tijdens de REM-slaap zouden kunnen voorkomen dat visuele stimuli en activerende golfvormen overmatige opwinding en gedragstoestand transities oproepen. Dergelijke activerende golfvormen zouden zaagtandgolven (Bernardi et al., 2019) en ponto-geniculo-occipitale (PGO) golven kunnen omvatten (Stuart en Conduit, 2009), die hieronder worden besproken. Op deze manier kunnen mediale-occipitale delta golven ervoor zorgen dat herinneringen die worden gereactiveerd, versterkt, verzwakt, of geïntegreerd tijdens de REM-slaap niet worden vertekend of vervuild door de externe omgeving, zoals zou gebeuren als micro-arousals of ontwaken frequent waren.

Levendige, meeslepende, fenomenologische ervaringen zijn een kenmerk van de REM-slaap bij mensen. De rijkdom van dromen is deels afhankelijk van tonische corticale activatie, dit blijkt uit de observatie dat terugkerende off-states in NREM-slaap de bewuste ervaring verminderen (Siclari et al., 2018) en droomkortheid veroorzaken. Hoe is droombeeldvorming dan zo levendig tijdens de REM-slaap als delta-golven aanwezig zijn in de primaire visuele cortex? Dromen worden vaak gelokaliseerd in hogere-orde multimodale gebieden van de cortex en treden gelijktijdig lage-delta power op in deze regio’s (Siclari et al., 2017), hoewel lagere-orde visuele gebieden ook betrokken zijn geweest. De activerende PGO golven waargenomen bij niet-menselijke soorten zijn een voorgesteld hersensubstraat van droombeeldspraak (Stuart en Conduit, 2009). De sawtooth delta uitbarstingen beschreven door Bernardi et al. (2019) zouden lijken op, en misschien een menselijk correlaat zijn van, PGO golven. Daarom kunnen deze delta golven direct worden gekoppeld aan een van de meest definiërende attributen van de menselijke REM-slaap, dromen.

Door het aantonen van lokale delta-activiteit tijdens de REM-slaap bij mensen, hebben Bernardi et al. (2019) nieuw bewijs geleverd tegen de notie van globaal homogene slaapstadia, met stadium-discrete activiteiten. Deze bevindingen dragen bij aan een groeiende hoeveelheid literatuur die aangeeft dat slaap grotendeels lokaal is en dat relevante activiteiten, zoals delta golven, vaak niet zo monolithisch zijn in structuur en functie of zo specifiek voor een enkele, hersenbrede toestand als ooit werd aangenomen. Deze ontdekkingen zijn een opwindend moment voor de slaapwetenschap en vormen de voorbode van toekomstig onderzoek naar het onderscheid tussen en de overlapping van NREM- en REM-slaap, en naar de rol van delta-golven in de REM-slaap.

↵

1. Tononi G,
2. Cirelli C

(2014) Sleep and the price of plasticity: from synaptic and cellular homeostasis to memory consolidation and integration. Neuron 81:12-34. doi:10.1016/j.neuron.2013.12.025 pmid:24411729

↵

1. Vyazovskiy VV,
2. Olcese U,
3. Hanlon EC,
4. Nir Y,
5. Cirelli C,
6. Tononi G

(2011) Local sleep in awake rats. Nature 472:443-447. doi:10.1038/nature10009 pmid:21525926