Homocysteïne en MTHFR Mutaties

Homocysteïne is een chemische stof in het bloed. Het wordt gevormd wanneer het aminozuur methionine, dat een bouwsteen is van de eiwitten in ons voedsel en lichaam, op natuurlijke wijze wordt afgebroken (d.w.z. gemetaboliseerd) om te worden uitgescheiden in de urine (Figuur). Tijdens dit afbraakproces kan homocysteïne door ons lichaam worden gerecycled om opnieuw te worden gebruikt voor de opbouw van andere eiwitten. Voor deze recycling hebben we vitamine B12, B6 en foliumzuur nodig. Als iemand een tekort heeft aan vitamine B12, B6, of foliumzuur, kan homocysteïne niet efficiënt worden gerecycled en hoopt zich daarom op in het bloed. Om de recycling zo efficiënt mogelijk te laten verlopen, is ook het enzym methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) nodig. Erfelijke mutaties in het gen dat het MTHFR-enzym aanmaakt, kunnen leiden tot een enzym dat niet optimaal actief is en bijgevolg tot verhoogde homocysteïnespiegels. Milde tot matige homocysteïne-verhogingen komen vaak voor; extreem hoge homocysteïne-verhogingen zijn ongewoon.

Achtergrond

Mensen met een zeldzame genetische aandoening die homocystinurie wordt genoemd, hebben een defect enzym dat ervoor zorgt dat homocysteïne zich ophoopt tot hoge niveaus in het bloed. De aandoening werd voor het eerst beschreven in 1962. Personen met homocystinurie ontwikkelen als tiener of twintiger ernstige hart- en vaatziekten (aantasting van hart en bloedvaten), naast een verscheidenheid aan skelet- en neurologische ontwikkelingsstoornissen en oogproblemen. Dit leidde tot de ontdekking dat een verhoogd homocysteïnegehalte een risicofactor is voor het ontstaan van bloedstolsels in de slagaders en aders en atherosclerose (verharding van de slagaders). Veel mensen in de algemene bevolking hebben een licht of matig verhoogd homocysteïnegehalte, homocysteïnemie genoemd. Dit kan het gevolg zijn van overgeërfde mutaties in het MTHFR-gen; dergelijke mutaties komen zeer vaak voor. Er zijn ook andere oorzaken voor verhoogde niveaus (tabel 1). In de afgelopen 20 jaar is er veel onderzoek gedaan naar de relatie tussen milde tot matige verhogingen van homocysteïne, en MTHFR-mutaties en het risico op hart- en vaatziekten en bloedstolsels.

Homocysteïne

Hoe wordt homocysteïne gemeten? Wat is een normaal niveau?

Homocysteïne wordt gemeten met een bloedtest. Het is meestal niet nodig dat een persoon vast voor de bloedafname. Er zijn enigszins verschillende classificaties voor wat als een verhoogd homocysteïnegehalte wordt beschouwd, omdat de normale en abnormale waarden door de afzonderlijke laboratoria worden vastgesteld. Gewoonlijk wordt een niveau <15 µmol/L als normaal beschouwd; soms wordt als bovengrens van normaal 14 gegeven, soms 13 µmol/L. Een niveau tussen 15 en 30 µmol/L wordt als licht verhoogd beschouwd, tussen 30 en 60 µmol/L als matig verhoogd, en >60 µmol/L als ernstig verhoogd. Verhoogde niveaus komen vaak voor: tot 5% à 7% van de algemene bevolking heeft een licht verhoogd homocysteïnegehalte. Personen met de zeldzame homocystinurie hebben meestal een niveau van >100 µmol/L.

Wat zijn de risico’s voor iemand met een verhoogd homocysteïnegehalte?

a. Hart- en vaatziekten. Verhoogde homocysteïneniveaus worden in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (zie tabel 2). Hoe hoger het niveau, hoe hoger het risico. Hart- en vaatziekten kunnen leiden tot coronaire hartziekten, hartaanvallen en beroertes. Uit gegevens blijkt echter dat het risico slechts licht verhoogd is; in 2010 heeft de American Heart Association een verklaring uitgegeven waarin staat dat het een hoog homocysteïnegehalte in het bloed niet als een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten beschouwt.1

b. Stolsels in aderen. Verhoogde homocysteïneniveaus worden in verband gebracht met een verhoogd risico op bloedstolsels in de aderen. Aderstolsels kunnen zich in de extremiteiten voordoen, meestal in de benen, en worden diep-veneuze trombose (DVT) genoemd; ze kunnen ook in de longen voorkomen en worden dan longembolie (PE) genoemd. Hoe hoger het homocysteïnegehalte, hoe groter het risico. Echter, (1) over het geheel genomen is het risico op DVT en PE slechts licht verhoogd, en (2) hoewel een verhoogd homocysteïnegehalte een risicofactor is voor een eerste episode van DVT of PE, voorspelt het niet een hoger risico op terugkerende bloedstolsels zodra een patiënt van de bloedverdunners af is. Daarom heeft het vinden van een verhoogd homocysteïne geen invloed op de duur van de behandeling van een patiënt met bloedverdunners.

c. Zwangerschapscomplicaties. Verhoogde homocysteïneniveaus zijn vaker waargenomen bij vrouwen met bepaalde zwangerschapscomplicaties, waaronder zwangerschapsvergiftiging (gevaarlijk verhoogde bloeddruk tijdens de zwangerschap), placenta-abruptie (waarbij de placenta losraakt van de baarmoeder) en herhaaldelijk zwangerschapsverlies. Het lijkt er echter op dat een verhoogd homocysteïnegehalte een gevolg van deze complicaties kan zijn, en niet de oorzaak. Verhoogde homocysteïnespiegels worden vaker waargenomen bij vrouwen die een kind hebben met een neurale buisdefect (een afwijking van de wervelkolom of de hersenen van de foetus). Neurale buisdefecten zijn onder meer spina bifida (een opening in de wervelkolom van de foetus) en anencefalie (een ernstige geboorteafwijking waarbij de hersenen en de schedel zich niet goed vormen). Ongeveer 20% van de vrouwen die een kind met een neurale buisdefect krijgen, heeft een abnormaal homocysteïnemetabolisme. Aanbevolen wordt dat alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd een multivitamine met 0,4 mg foliumzuur per dag innemen om de kans op neurale buisdefecten bij hun kinderen te verkleinen. Deze aanbeveling staat los van het homocysteïnegehalte van een persoon. Een hogere dosis foliumzuur, gewoonlijk 4 mg, kan worden aanbevolen als de vrouw een eerder kind heeft gehad met een neurale buisdefect.

d. Andere. Homocysteïne is onderzocht als risicofactor voor verschillende andere ziekten, waaronder autisme, cognitieve stoornissen of dementie, depressie, het syndroom van Down, osteoporose, bewegingsstoornissen, migraine, multiple sclerose en polycysteus ovariumsyndroom. Op dit moment wordt het testen op homocysteïne in deze contexten beschouwd als onderzoek.

Hoe veroorzaakt een verhoogd homocysteïnegehalte hart- en vaatziekten en bloedstolsels in de aderen?

Het is niet duidelijk of een verhoogd homocysteïnegehalte ervoor zorgt dat het bloed gemakkelijker stolt, of dat het slechts een marker is van een verhoogd risico op stolling. De waarnemingen dat het homocysteïnegehalte effectief kan worden verlaagd door vitamine B6, vitamine B12 en foliumzuur, maar dat een dergelijke verlaging niet leidt tot een afname van hart- en vaatziekten of veneuze aandoeningen (DVT en PE), suggereren dat homocysteïne slechts een marker is van een verhoogd cardiovasculair risico, en niet de oorzaak ervan. Dienovereenkomstig verklaarde de American Heart Association in 2010 dat een oorzakelijk verband tussen homocysteïneniveaus en atherosclerose (verharding van de slagaders) niet is vastgesteld.1

Kunnen de homocysteïneniveaus worden verlaagd? Zo ja, hoe?

Ja, het kan worden verlaagd. Foliumzuur (ook wel foliumzuur genoemd), vitamine B6 en vitamine B12 kunnen het homocysteïnegehalte in het bloed verlagen. Een goede bron voor foliumzuur is fruit en groenten (vooral groene bladgroenten), en verrijkt brood en granen, linzen, kikkererwten, asperges, spinazie, en de meeste bonen, ook. Dagelijkse inname van pillen met foliumzuur, vitamine B6, vitamine B12, of een combinatie van de 3 kan het homocysteïnegehalte verlagen.

Wie moet zijn homocysteïneniveau laten testen?

De enige groep mensen bij wie testen geïndiceerd lijkt, zijn jonge personen, zoals <20 of 30 jaar oud, die een onverklaard hartinfarct, beroerte, DVT, of PE hebben gehad, die worden geëvalueerd op de zeldzame homocystinurie, vooral als aanvullende lichamelijke afwijkingen die wijzen op homocystinurie aanwezig zijn.

Huidig bewijs suggereert geen voordeel voor het testen van homocysteïnespiegels in andere groepen. De US Preventive Services Task Force en de American Academy of Family Physicians hebben beide geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is om asymptomatische volwassenen zonder voorgeschiedenis van coronaire hartziekten te screenen om coronaire hartziekten te voorkomen.2,3 Bovendien is testen ook niet gunstig bij patiënten die coronaire hartziekten hebben of die hartaanvallen of beroertes hebben gehad, omdat het verlagen van het homocysteïnegehalte het risico op toekomstige terugkerende gebeurtenissen niet verandert. Deskundigenorganisaties, zoals de Thrombosis Interest Group of Canada, hebben verklaard dat “op dit moment het testen op hyperhomocysteïnemie bij patiënten met hart- en vaatziekten of veneuze trombo-embolie (DVT en PE) niet wordt aanbevolen. Testen op MTHFR-mutaties wordt niet aanbevolen. Deze testen zouden geen deel moeten uitmaken van een trombofilie screening panel. “4

Als ik een verhoogd homocysteïnegehalte heb, moet ik dan behandeld worden?

Nee. Hoewel het dagelijks innemen van een supplement foliumzuur, vitamine B6, of vitamine B12 het homocysteïnegehalte in het bloed effectief kan verlagen, leidt een dergelijke verlaging niet tot een verminderd risico op hart- en vaatziekten, DVT, of PE. Daarom wordt op dit moment een dergelijke suppletie met foliumzuur, vitamine B6 of vitamine B12 voor primaire preventie van hart- en vaatziekten niet aanbevolen. Op dezelfde manier wordt de behandeling van patiënten met een verhoogd homocysteïnegehalte en hart- en vaatziekten of DVT of PE ook niet aanbevolen.

MTHFR Mutaties

Achtergronden

Sommige mensen ontwikkelen een verhoogd homocysteïneniveau, gedeeltelijk, vanwege een genetische aanleg. Mensen met mildere homocysteïne-verhogingen kunnen een mutatie hebben in een gen dat MTHFR wordt genoemd (zie figuur). Het MTHFR-gen produceert normaal gesproken een enzym dat helpt het homocysteïnegehalte in het lichaam te reguleren. We hebben allemaal 2 MTHFR-genen, 1 geërfd van elke ouder. Sommige mensen hebben een genetische mutatie in 1 of beide MTHFR genen. Mensen met een mutatie in 1 MTHFR-gen worden heterozygoot genoemd; als in beide genen een mutatie aanwezig is, wordt de persoon homozygoot of samengestelde heterozygoot voor de mutatie(s) genoemd.

Hoe vaak komen MTHFR-mutaties voor?

De meest voorkomende MTHFR-mutatie wordt de MTHFR C677T-mutatie genoemd. De mutatie komt zeer veel voor bij bepaalde etnische en geografische bevolkingsgroepen. In de Verenigde Staten is ≈20% tot 40% van de blanke en Latijns-Amerikaanse personen heterozygoot voor MTHFR C677T. De mutatie komt minder vaak voor bij zwarten (1%-2%). In Noord-Amerika, Europa en Australië heeft ≈8% tot 20% van de bevolking 2 MTHFR C677T-mutaties, dat wil zeggen dat zij homozygoot zijn. Bij mensen die heterozygoot zijn voor een MTHFR C677T mutatie is er een verminderde werking van het enzym – ≈65% van normaal. Bij mensen die homozygoot zijn voor MTHFR C677T is er slechts 30% van de normale enzymactiviteit.

Een andere mutatie, MTHFR A1298C genaamd, komt voor bij 7% tot 12% van de Noord-Amerikaanse, Europese en Australische bevolking en komt minder vaak voor bij Hispanics (4%-5%), Chinezen (1%-4%), en Aziaten (1%-4%). Homozygoot zijn voor MTHFR A1298C leidt tot 60% van de normale enzymfunctie. Mensen kunnen ook 1 abnormaal MTHFR C677T-gen hebben plus 1 abnormaal MTHFR A1298C-gen; dit wordt dubbel heterozygoot genoemd. Een verminderde enzymfunctie kan ook het gevolg zijn.

Gevolgen van het hebben van een MTHFR Mutatie

a. Hart- en vaatziekten, DVT en PE, zwangerschapscomplicaties. Hoewel het hebben van een verminderde enzymfunctie van MTHFR kan leiden tot verhoogde homocysteïnespiegels, hoeft dit niet noodzakelijkerwijs het geval te zijn; veel mensen hebben normale homocysteïnespiegels, vooral in landen zoals de Verenigde Staten waar voedsel met foliumzuur wordt verrijkt. De MTHFR-mutaties op zich, in afwezigheid van verhoogde homocysteïneniveaus, zijn geen risicofactor voor hart- en vaatziekten of DVT en PE in landen waar de voeding met foliumzuur wordt verrijkt. Het zijn geen stollingsstoornissen (trombofilieën). Ze leiden niet tot en zijn niet geassocieerd met zwangerschapscomplicaties, zoals zwangerschapsverlies, zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) en placenta-abruptie.

b. Andere aandoeningen. In de afgelopen 15 jaar is in een aantal studies gekeken naar MTHFR-mutaties en het risico op verschillende aandoeningen. Ten tijde van dit schrijven waren 615 medische aandoeningen onderzocht, waarbij het meeste werk betrekking had op het homocysteïnegehalte, trombose en het risico op hart- en vaatziekten, het risico op kanker, neurale buisdefecten, zwangerschapscomplicaties en psychiatrische aandoeningen. Tot op heden zijn de studies tegenstrijdig, waarbij sommige aantonen dat MTHFR mutaties gerelateerd zijn aan deze bijkomende aandoeningen, terwijl andere geen verband aantonen. Vaak zijn de resultaten afhankelijk van de etniciteit en geografische locatie van de onderzochte populatie, wat aangeeft dat de effecten beïnvloed kunnen zijn door andere genetische of omgevingsfactoren.

Wie moet er getest worden op MTHFR-mutaties?

Er is geen indicatie voor het testen op MTHFR-mutaties in de routinematige klinische praktijk bij welke patiëntengroep dan ook. In 2013 heeft het American College of Medical Genetics aanbevolen dat MTHFR genetische testen niet moeten worden besteld als onderdeel van de klinische evaluatie voor het risico op bloedstolsels of terugkerend zwangerschapsverlies.5 Zij adviseerden 0,4 mg foliumzuur per dag voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd, ongeacht de MTHFR-status, om het risico op neurale buisdefecten te verminderen. Evenzo heeft het American College of Obstetricians and Gynecologists in 2013 aanbevolen om vrouwen niet te screenen op homocysteïne of MTHFR “vanwege het ontbreken van een associatie tussen het MTHFR C677T polymorfisme en negatieve zwangerschapsuitkomsten, waaronder een verhoogd risico op DVT en PE. “6

Als ik een MTHFR-mutatie heb, moet ik dan behandeld worden?

Nee. De patiënt met DVT of PE, hart- en vaatziekten, of zwangerschapscomplicatie die, in strijd met bestaande professionele en evidence-based richtlijnen, is getest op MTHFR mutaties en 1 of 2 van deze mutaties blijkt te hebben, moet op dezelfde manier worden behandeld als patiënten die de mutaties niet hebben. De aanwezigheid van MTHFR-mutaties vereist geen speciale behandeling, zoals suppletie met foliumzuur, vitamine B6 of vitamine B12, en er ontstaan geen extra problemen.

Veelgestelde vragen

• “Ik heb een DVT of PE gehad – moet ik getest worden op homocysteïne of MTHFR?” Nee. Hoewel een verhoogd homocysteïnegehalte een marker is voor een verhoogd risico op DVT en PE, heeft het vinden van een verhoogd gehalte geen invloed op de behandeling. MTHFR-mutaties zijn geen stollingsstoornissen (trombofilieën).

• “Ik heb een DVT of PE gehad, en mijn arts heeft me getest en vastgesteld dat mijn homocysteïne verhoogd is. Moet ik foliumzuur, vitamine B6 en B12 nemen of een combinatie van deze drie? Nee. Hoewel het nemen van dergelijke supplementen het homocysteïnegehalte effectief verlaagt, verlaagt het niet het risico op terugkerende bloedstolsels.

• “Ik ben getest en bleek een MTHFR-mutatie te hebben. Wat nu?” Het vinden van een MTHFR-mutatie heeft geen klinische gevolgen voor de patiënt. Het verklaart niet waarom de persoon een bloedklonter of zwangerschapscomplicaties heeft ontwikkeld en heeft geen invloed op de behandeling. MTHFR-mutaties zijn geen stollingsstoornis (trombofilie) en de tests moeten niet worden opgenomen in panels voor trombofilietests.

• “Er is bij mij een MTHFR-mutatie gevonden. Moeten mijn familieleden hierop worden getest? Nee. Het vinden van een mutatie bij familieleden voorspelt geen nadelige medische gevolgen (hart- en vaatziekten, DVT, PE) en zou het beleid niet mogen/moeten veranderen.

• “Ik heb een onverklaarbaar zwangerschapsverlies gehad en er is een verhoogd homocysteïnegehalte gevonden? Moet ik bij een volgende zwangerschap iets anders doen?” Nee. Elke vrouw moet, ongeacht haar homocysteïneniveau en MTHFR-status, foliumzuur innemen tijdens de zwangerschap (zit in prenatale vitaminetabletten).

• “Ik heb onverklaarbare zwangerschapsverliezen, zwangerschapsvergiftiging of placentale abruptie gehad en er zijn MTHFR-mutaties gevonden. Wat betekent dat voor een toekomstige zwangerschap?” Het heeft geen gevolgen. Net als elke andere vrouw moet de vrouw met MTHFR-mutaties gedurende de hele zwangerschap elke dag een prenatale vitaminetablet met foliumzuur (0,4 mg) slikken.

Acknowledgments

We danken Beth Waldron, Chapel Hill, NC, medeoprichter van Clot Connect (www.clotconnect.org) voor kritische discussie.

Footnotes