Het begrip synergie is erg ingewikkeld
Wanneer u twee geneesmiddelen op een systeem toepast, is de respons dan groter dan u op grond van de twee afzonderlijke reacties zou voorspellen? Zo ja, dan is er sprake van een synergetische werking van de twee medicijnen. Hoe analyseer je de gegevens om uit te vinden of dit het geval is? Klinkt als een makkelijke vraag. Maar in feite is het behoorlijk lastig. Dit korte artikel (van Greco en collega’s) geeft enig inzicht in de complexiteit van het probleem, en is essentiële lectuur voor iedereen die begint na te denken over synergie. Een veel langer overzicht is ook de moeite van het lezen waard.
Het belangrijkste punt uit deze twee artikelen is dat de vraag “Zijn deze twee geneesmiddelen synergetisch?” niet eenvoudig is. Het hangt ervan af naar welke reactie je kijkt, en hoe je synergie definieert. Een computerprogramma kan die vraag pas voor u beantwoorden als u de vraag duidelijk hebt gedefinieerd.
Als u denkt aan twee geneesmiddelen die op verschillende plaatsen op dezelfde receptor werken, lees dan meer over allosterische interacties. Dit is een speciaal geval van synergie van geneesmiddelen met goed ontwikkelde methoden voor gegevensanalyse.
Testen op geluksonafhankelijkheid met Prism
De rest van deze pagina legt uit hoe te testen op additiviteit van twee geneesmiddelen. De term “additief” is in feite een glibberige term met meerdere definities. Voor dit artikel gebruiken we de definitie van Bliss. Deze is van toepassing wanneer beide geneesmiddelen inwerken op hetzelfde systeem (althans downstream) zodat de maximale respons die door beide geneesmiddelen wordt uitgelokt gelijk is. De regel is dat de fractionele respons van een combinatie van twee geneesmiddelen (uitgaande van de onafhankelijkheid van Bliss) gelijk is aan de som van de twee fractionele responsen min hun product.
Denk er op deze manier over. De verwaarloosbare respons op geneesmiddel A alleen bij een bepaalde dosis is Fa. Evenzo is de fractionele respons van geneesmiddel B alleen Fb. Maar wat is de extra respons van geneesmiddel B als A al aanwezig is? De extra respons op geneesmiddel B is de fractie Fb maal de resterende mogelijke respons, die 1-Fa is, Dus de extra respons als gevolg van geneesmiddel B, in aanwezigheid van geneesmiddel A is gelijk aan Fb*(1-Fa). De totale respons op een mengsel van de twee geneesmiddelen is dus Fa+Fb(1-Fa), wat gelijk is aan Fa+Fb-Fa*Fb. Deze vergelijking gaat ervan uit dat de effecten van de twee geneesmiddelen additief zijn.
We gaan ervan uit dat u de twee geneesmiddelen toepast in een 1:1 verhouding. Dit betekent dat elke X-waarde de concentratie voor beide geneesmiddelen is (elk geneesmiddel hetzelfde, dus de totale toegevoegde concentratie is tweemaal de X-waarde). Merk op dat het model niet veronderstelt dat de twee EC50-waarden dezelfde zijn, maar wel dat de twee hellingshoeken dezelfde zijn.
Hier volgt een door de gebruiker gedefinieerd model, geschreven voor Prism, dat geschikt is voor deze drie curven:
De eerste regel definieert de eerste dosis-responscurve, met zijn eigen logEC50 en helling. In dit voorbeeld wordt aangenomen dat alle drie curven een basislijn van nul en een topplateau van 1,0 hebben (de gegevens zijn genormaliseerd tot fractionele respons). De tweede rij definieert de tweede dosis-responskromme. De derde regel vertelt Prism dat voor dataset A, Y is gedefinieerd als Fa (gedefinieerd in de eerste rij). De volgende regel definieert het model voor dataset B. De laatste regel definieert de Y (respons) voor dataset C volgens de Bliss onafhankelijkheidsregel. Merk op dat dit model, zoals het is geschreven, ervan uitgaat dat de X-waarden logaritmen van concentraties zijn.
We passen de gegevens, waarbij alle parameters worden gedeeld. Dit is belangrijk. U moet de twee logEC50-waarden delen, zodat de fit voor curve C wordt afgeleid van (consistent is met) de fits voor curve A en B.
Hieronder staat een voorbeeld van gegevens die voldoen aan het additieve model. De dosis-responscurve voor geneesmiddelen A en B die samen worden toegediend, ligt zeer dicht bij de som van de twee afzonderlijke dosis-responscurven.
In tegenstelling hiermee toont de onderstaande figuur geneesmiddelen die synergistisch werken.
De curven zijn gepast ervan uitgaande dat de twee geneesmiddelen op een “additieve” of “onafhankelijke” manier werken, en deze curven passen niet goed bij de gegevens. Dit zegt ons dat het additieve model ontoereikend is.
Het zou op dit punt mooi zijn om de gegevens te passen in een alternatief model dat rekening houdt met het synergisme tussen de twee geneesmiddelen. Ik ken geen expliciet model om te gebruiken, dus ik ga daar niet mee door. Maar als dit mijn gegevens waren, zou ik proberen een alternatief model te vinden dat goed bij de gegevens past. Dan zou ik de F-test gebruiken om de twee modellen te vergelijken.
U kunt het Prism-bestand downloaden dat ik heb gebruikt om de bovenstaande grafieken te maken.