Abstract
Wij presenteren twee gevallen van bacteriële meningitis veroorzaakt door Haemophilus influenzae type b (Hib) die zich enkele dagen na de conjugaat Hib-vaccinatie ontwikkelden. Dit fenomeen van post-immunisatie provocatieve periode wordt herzien en besproken. Deze gevallen dienen als een herinnering voor clinici aan het risico, zij het zeldzaam, van invasieve Hib-ziekte in de korte periode na succesvolle immunisatie.
1. Inleiding
Haemophilus influenzae type b (Hib) was wereldwijd de belangrijkste oorzaak van bacteriële meningitis bij kinderen tot de introductie van het Hib-conjugaatvaccin in het begin van de jaren negentig . Sindsdien is de incidentie van Hib-ziekte drastisch gedaald in hoge-inkomenslanden en vrijwel geëlimineerd in delen van de Verenigde Staten en Europa.
In 1994 werd het Hib-geconjugeerd vaccin geïntroduceerd in het Israëlische Nationale Immunisatie Programma. In 1997 werd een viervoudig vaccinatieschema goedgekeurd, dat op de leeftijd van 2, 4, 6 en 12 maanden werd toegediend. Prospectieve surveillance schatte de effectiviteit van het vaccin op 95% (95% CI 92-96%) tegen elke invasieve ziekte en 97% (95% CI 93-98%) tegen bacteriële meningitis.
Niettemin zijn er in de afgelopen 20 jaar enkele meldingen geweest van invasieve Hib-ziekte binnen een korte periode na toediening van het vaccin. Dit rapport beschrijft twee kinderen bij wie Hib meningitis ontstond enkele dagen na vaccinatie. Deze gevallen dienen als een herinnering voor clinici aan een fenomeen van verhoogd risico op infectie en schijnbaar falen van het vaccin in de korte periode na Hib-immunisatie.
2. Case Reports
2.1. Geval 1
Een 10 weken oud meisje presenteerde zich in een ander ziekenhuis met koorts, weigering om te eten, knorrende ademhalingen, en hypertoniciteit van 48 uur duur. Alle symptomen begonnen een dag nadat zij de eerste dosis van het Infanrix-IPV+Hib-vaccin (een gecombineerd vaccin tegen difterie, tetanus, pertussis, polio en Hib-infecties) had gekregen. Haar ouders meldden dat ze perfect gezond was de dag voor de vaccinatie.
Uit de medische voorgeschiedenis bleek dat de patiënte was geboren bij een zwangerschapsduur van 31 weken na een vroegtijdige breuk van de vliezen; tijdens de bevalling werd koorts bij de moeder vastgesteld. Zij werd opgenomen in de neonatale intensive care afdeling en behandeld met empirische antibiotica gedurende 3 dagen in afwachting van de resultaten van de bloedkweek. De rest van de ziekenhuisopname verliep zonder problemen, en zij werd op de leeftijd van 5 weken in goede medische conditie ontslagen.
Bij de huidige opname in het andere ziekenhuis, werd bacteriële meningitis vermoed op basis van abnormale cerebrospinale vloeistof (CSF) celtelling (2358/mm3, met neutrofiele predominantie 60%), eiwit, en glucose (235 mg/dL, 1 mg/dL, resp.) ondanks negatieve bevindingen op directe microscopie van een CSF monster. Empirische behandeling met ceftriaxon, vancomycine, en dexamethason werd gestart. Twee dagen later kweekten zowel bloed- als CSF-kweken Haemophilus influenzae, dat werd geïdentificeerd als type b met behulp van een op latexagglutinatie gebaseerde antigeendetectietest. De klinische status van de patiënt verbeterde geleidelijk gedurende de volgende 4 dagen, toen secundaire koorts werd vastgesteld naast nieuw ontstane aanvallen. Behandeling met fenobarbital werd gestart, en de patiënt werd overgebracht naar ons tertiair medisch centrum.
Bij opname op onze afdeling toonde magnetic resonance imaging (MRI) studie subdurale vochtcollecties in de fossa posterior en rond de hemisferen. Gezien de klinische en neurologische achteruitgang van de patiënt en de hoge niveaus van ontstekingsmarkers, werd een voorlopige diagnose van subduraal empyeem gesteld. De patiënte werd overgebracht naar de afdeling neurochirurgie waar zij een bilaterale craniotomie onderging. De bevindingen waren een subduraal empyema met ernstig hersenoedeem. Het empyema werd gedraineerd. De antibiotische behandeling werd voortgezet en gecombineerd met anticonvulsieve en ondersteunende behandeling, wat leidde tot geleidelijke verbetering.
De patiënte werd ontslagen uit ons instituut na 20 dagen, gedurende welke zij ceftriaxon kreeg. Bij ontslag was zij klinisch stabiel en had normale bevindingen bij neurologisch onderzoek, met uitzondering van milde hypertoniciteit van de linkerarm en milde torticollis links. Bij follow-up bezoeken, 2 maanden later en op de leeftijd van 1 jaar, was de hersenstam-evoked response audiometrie (BERA) binnen het normale bereik. Er was een milde algemene ontwikkelingsachterstand met normale bevindingen bij neurologisch onderzoek.
2.2. Casus 2
Een 5-maanden oude jongen presenteerde zich in ons ziekenhuis met koorts, apathie, braken en diarree die 24 uur aanhield. Alle symptomen begonnen 6 dagen nadat hij de tweede dosis van het Infanrix-IPV+Hib-vaccin had gekregen. Zijn ouders meldden dat hij perfect gezond was geweest op de dag voor de vaccinatie.
De medische voorgeschiedenis was onopvallend. De patiënt werd geboren na een normale zwangerschap en vaginale bevalling. Hij kreeg de eerste dosis Infanrix-IPV+Hib-vaccin op de leeftijd van 2 maanden zonder bijwerkingen.
Bij opname was de patiënt koortsig en apathisch, met knorrende ademhaling en een uitpuilende fontanel. Lumbaalpunctie toonde een aantal witte bloedcellen van 4000 cellen/mm3, 95% gesegmenteerde neutrofielen, en een glucosegehalte van 8,4 mg/dL (eiwitgehalte werd niet berekend vanwege een technisch probleem). Gramkleuring van de CSF was negatief. Empirische behandeling met ceftriaxon, vancomycine, en dexamethason werd gestart. Na 36 uur kweekte de bloedkweek Haemophilus influenzae, dat later werd geïdentificeerd als type b met behulp van latex agglutinatie-gebaseerde antigeendetectietest.
De volgende dagen werd de patiënt verder behandeld met ceftriaxon, met geleidelijke verbetering. De BERA-studie was normaal. Hij werd na 11 dagen naar huis ontslagen in uitstekende conditie, zonder neurologische gebreken.
3. Discussie
Het Hib-vaccin richt zich op het capsulaire polysaccharide van het organisme, polyribosylribitol fosfaat (PRP). Om de immunogeniciteit te verhogen en immuungeheugen te induceren, werden verschillende geconjugeerde vaccins ontwikkeld door covalente koppeling van PRP aan een dragereiwit. Vier geconjugeerde vaccins werden veilig bevonden en werden wereldwijd in routine-immunisatieprogramma’s geïntroduceerd.
Hoewel de introductie van geconjugeerde vaccins tegen Hib een aanzienlijke impact heeft gehad op Hib-infectie, zijn er in de afgelopen 20 jaar spaarzame rapporten gepubliceerd van gevallen van invasieve ziekte na Hib-vaccinatie . Booy et al. onderzochten alle gevallen van invasieve Hib-infectie die zich over een periode van 3 jaar voordeden bij kinderen in het Verenigd Koninkrijk nadat zij ten minste één dosis van het Hib-conjugaatvaccin hadden gekregen. Zij identificeerden twee soorten vaccinmislukkingen: schijnbare (vroege) en echte (late). Echte mislukkingen werden gedefinieerd als Hib-invasieve ziekte die optrad >1 week nadat een kind tot de leeftijd van 12 maanden ten minste twee doses van het vaccin had ontvangen, of >2 weken nadat een enkele dosis was ontvangen door een kind >12 maanden oud. Hib-invasieve infecties die optraden binnen één week na toediening van één of twee doses vaccin werden beschouwd als schijnbare vaccinfalen. In het huidige rapport vertegenwoordigen beide gevallen dus schijnbare (vroege) vaccinfalen.
De “schijnbare vaccinfalen” waren een bekend fenomeen van het vroege polysaccharidenvaccin, maar relatief zeldzaam wanneer ze werden toegeschreven aan het conjugaatvaccin. In het werk van Booy werd melding gemaakt van 46 schijnbare vaccinfouten op de 164 gevallen van invasieve ziekte onder de gehele populatie van in het Verenigd Koninkrijk gevaccineerde kinderen. Singleton et al. onderzochten gegevens van Alaska’s Statewide Disease Surveillance uitgevoerd tussen 1980-2004 . De studiepopulatie omvatte 103.000 kinderen jonger dan 10 jaar. Zij rapporteerden 3 vroegtijdige mislukkingen van vaccins op 44 gevallen van invasieve ziekte bij geïmmuniseerde kinderen. Cowgill et al. onderzochten ziekenhuisopnamegegevens van een belangrijk districtsziekenhuis in Kenia en meldden 24 gevallen van invasieve ziekte bij geïmmuniseerde kinderen, waarvan er 12 vroegtijdig faalden.
Al in 1901 bedacht Wright de term “negatieve fase” om de afname van de bactericide activiteit te beschrijven; hij observeerde 1 tot 21 dagen na toediening van tyfusvaccin. Dit fenomeen van post-immunisatie provocatieve ziekte werd ook bevestigd in vroege studies van geconjugeerde en ongeconjugeerde Hib-vaccins die rapporteerden dat proefpersonen met reeds bestaande antikapsulaire antilichamen een daling vertoonden in antilichaamconcentraties na immunisatie . Het dieptepunt in de daling van de antilichamen werd 2-3 dagen na de immunisatie bereikt, en de concentraties normaliseerden tegen dag 7. De grootte van de afname was negatief gecorreleerd met de preimmunisatie concentratie. Er wordt verondersteld dat deze daling optreedt bij alle 4 beschikbare Hib-conjugaatvaccins. Sommige auteurs schreven deze bevindingen toe aan de vorming van een complex tussen de vaccinantigenen en de reeds bestaande serumantilichamen, die een voorbijgaande daling in antilichaamconcentratie induceert. Dit zou een risico kunnen vormen voor invasieve ziekte indien dit optreedt tijdens een periode van asymptomatische kolonisatie met Hib .
Om te begrijpen of het individu dat het Hib-vaccin heeft ontvangen voldoende beschermd is tegen het organisme, moet het niveau van anti-PRP antilichamen worden beoordeeld. Het exacte mechanisme dat ten grondslag ligt aan de invasieve infectie bij onze patiënten kon niet worden bepaald omdat de concentratie van Hib-antilichamen in geen van beide gevallen werd gemeten vóór of na immunisatie. Deze gevallen worden echter gerapporteerd om clinici te herinneren aan het risico, zij het zeldzaam, van invasieve Hib-ziekte in de korte periode na succesvolle immunisatie. Artsen moeten deze mogelijkheid in gedachten houden bij het starten van een empirische antibioticabehandeling bij kinderen die zich binnen een week na het ontvangen van het vaccin met tekenen van infectie presenteren. Grootschalige studies die zich richten op dit tijdsbestek zijn nog steeds nodig.