In 1920 bepaalde de Jones Act dat schepen onder Amerikaanse vlag in de Verenigde Staten moesten worden gebouwd, eigendom moesten zijn van Amerikaanse staatsburgers en moesten zijn gedocumenteerd volgens de wetten van de Verenigde Staten. Alle goederen die Alaska binnenkwamen of verlieten moesten door Amerikaanse vervoerders worden vervoerd en naar Seattle worden verscheept alvorens verder te worden verscheept, waardoor Alaska afhankelijk werd van de staat Washington. Het Amerikaanse Hooggerechtshof oordeelde dat de grondwetsbepaling dat de ene staat geen invloed mag hebben op de handel van de andere niet van toepassing was omdat Alaska slechts een grondgebied was. De prijzen die de scheepvaartbedrijven in Seattle berekenden, begonnen te stijgen om van de situatie te profiteren.
De Grote Depressie deed de prijzen van vis en koper, die in die tijd van vitaal belang waren voor de economie van Alaska, dalen. De lonen daalden en het aantal arbeidskrachten nam met meer dan de helft af. In 1935 dacht president Franklin D. Roosevelt dat Amerikanen uit landbouwgebieden overgeplaatst konden worden naar Alaska’s Matanuska-Susitna Valley voor een nieuwe kans op zelfvoorziening in de landbouw. De kolonisten kwamen grotendeels uit noordelijke staten, zoals Michigan, Wisconsin en Minnesota, in de overtuiging dat alleen degenen die waren opgegroeid met een klimaat dat vergelijkbaar was met dat van Alaska, het kolonistenleven daar aankonden. De United Congo Improvement Association vroeg de president om 400 Afro-Amerikaanse boeren in Alaska te vestigen, met het argument dat het gebied volledige politieke rechten zou bieden, maar raciale vooroordelen en de overtuiging dat alleen mensen uit noordelijke staten geschikte kolonisten zouden zijn, zorgden ervoor dat het voorstel mislukte.
De exploratie en vestiging van Alaska zou niet mogelijk zijn geweest zonder de ontwikkeling van vliegtuigen, die de toestroom van kolonisten naar het binnenland van de staat mogelijk maakten, en snel vervoer van mensen en voorraden door de hele staat. Door de ongunstige weersomstandigheden in de staat en de hoge verhouding tussen het aantal piloten en de bevolking liggen er echter meer dan 1.700 vliegtuigwrakken verspreid over het hele grondgebied. Talloze wrakken zijn ook terug te voeren op de militaire opbouw van de staat tijdens zowel de Tweede Wereldoorlog als de Koude Oorlog.
Alaska’s strategische belang voor de Verenigde Staten werd duidelijker tijdens de Tweede Wereldoorlog. In april 1942 werden meer dan 200 mensen van Japanse afkomst in het gebied onder dwang verwijderd en naar interneringskampen in het binnenland gestuurd als gevolg van Executive Order 9066, die de regering machtigde om elke persoon van Japanse afkomst van de Pacifische kust te verwijderen en te interneren. Van juni 1942 tot augustus 1943 vielen de Japanners de VS binnen via de keten van de Aleoeten-eilanden, in de Slag om de Aleoeten-eilanden. Dit was de eerste keer sinds de oorlog van 1812 dat Amerikaans grondgebied werd bezet door een buitenlandse vijand. De Japanners werden uiteindelijk van de Aleoeten verdreven door een troepenmacht van 34.000 Amerikaanse troepen.
In het voorjaar en de zomer van 1945 was Cold Bay op het schiereiland Alaska de plaats van het grootste en meest ambitieuze overbrengingsprogramma van de Tweede Wereldoorlog, Project Hula, waarbij de Verenigde Staten 149 schepen en vaartuigen overbrachten naar de Sovjet-Unie en 12.000 Sovjet-medewerkers trainden in de bediening ervan, vooruitlopend op de toetreding van de Sovjet-Unie tot de oorlog tegen Japan. Op elk gegeven moment waren ongeveer 1.500 Amerikaanse personeelsleden in Cold Bay en Fort Randall tijdens Project Hula.