Er zijn drie gonadotrofe hormonen: follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH), geproduceerd door de voorste hypofyse, en humaan choriongonadotrofine (hCG), geproduceerd door de trofoblasten van de placenta. Deze hormonen stimuleren niet alleen de gonadale steroïdogenese en de gametogenese, maar hebben ook een stimulerende werking op de proliferatie van hun doelcellen. Daarom is het mogelijk dat gonadotrofines een rol spelen bij het ontstaan of de groei van tumoren in hun doelorganen.
Er zijn drie gonadotrofe hormonen: follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH), geproduceerd door de voorste hypofyse, en humaan choriongonadotrofine (hCG), geproduceerd door de placentatrofoblasten. Deze hormonen stimuleren niet alleen de gonadale steroïdogenese en de gametogenese, maar hebben ook een stimulerende werking op de proliferatie van hun doelcellen. Daarom is het mogelijk dat gonadotrofines een rol spelen bij het ontstaan of de groei van tumoren in hun doelorganen. De granulosa cellen van de eierstokken en de Sertoli cellen van de testikels zijn de klassieke doelcellen voor de werking van FSH, en de theca, granulosa en luteale cellen van de eierstokken en de Leydig cellen van de testikels die voor LH. De werking van gonadotrofine in de eierstokken en de teelballen kan dus ofwel rechtstreeks zijn, ofwel via paracriene verbindingen die reageren op stimulatie door gonadotrofine. Recente vondsten van gonadotrofine-receptoren in normale en tumoreuze extragonadale weefsels hebben het tumorigene potentieel van deze hormonen uitgebreid tot buiten hun klassieke werkingsplaatsen binnen de gonaden.1,2 Het doel van dit overzicht is om een korte samenvatting te geven van de huidige informatie over de rol van gonadotrofines in gonadale en extragonadale tumorigenese. Ovariële tumoren
Ovariële kanker is wereldwijd de meest voorkomende doodsoorzaak door gynaecologische kankers.3 De etiologie blijft onduidelijk, maar is waarschijnlijk multifactorieel. Aangezien de eierstokken het best gekarakteriseerde en fysiologisch het enige onbetwiste doelwit zijn van de gonadotrofinewerking bij de vrouw, is het logisch dat de tumorigenese van dit orgaan in verband wordt gebracht met hun werking. De thans beschikbare gegevens zijn enerzijds gebaseerd op epidemiologische associatiestudies van gonadotrofinegehalten met het optreden van eierstokkanker en anderzijds op laboratoriumstudies die de expressie en werking van gonadotrofine-receptoren in tumorweefsels en -cellen aantonen.
Epidemiologische gegevens over gonadotrofinespiegels en eierstokkanker
De ‘gonadotrofine-theorie’ over het ontstaan van eierstokkanker bestaat al lange tijd, maar door de verscheidenheid aan bewijsmateriaal blijft zij hypothetisch en controversieel.4,5 Zowel verhoogde endogene gonadotrofinespiegels in omstandigheden zoals de postmenopauze, onophoudelijke ovulaties en polycysteus ovariumsyndroom als blootstelling aan exogene gonadotrofines tijdens onvruchtbaarheidsbehandelingen worden in verband gebracht met een verhoogd risico op eierstokkanker. Een belangrijk voorbehoud bij het trekken van geldige conclusies is dat het moeilijk is geweest om de effecten van de gonadotrofines te onderscheiden van die van het basale fenotype van de patiënten; onvruchtbaarheid zelf is een onafhankelijke risicofactor voor eierstokkanker.
De meest recente studie over dit onderwerp werd uitgevoerd in Zweden5 bij 2768 vrouwen die tussen 1961 en 1975 werden behandeld met gonadotrofines of clomifeencitraat, waarbij de laatste een toename van de endogene gonadotrofine secretie induceerde. Er werd geen algemene stijging van de frequentie van invasieve ovariumkankers gevonden, maar bij vrouwen die wegens niet-ovulatoire stoornissen werden behandeld, was het risico verhoogd (odds ratio 5,89, 95%-betrouwbaarheidsinterval 1,91-13,75), en het risico was hoger met clomifeen dan met gonadotrofines. Hoewel de auteurs benadrukken dat de resultaten met de nodige voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd, zijn zij van mening dat verder onderzoek naar de veiligheid op lange termijn van moderne hormonale onvruchtbaarheidsbehandelingen gerechtvaardigd is. Dit is vooral belangrijk in het licht van de huidige gonadotrofinebehandelingen van in-vitrofertilisatie (IFV), waarbij de gebruikte hormoondoses veel hoger zijn dan in de Zweedse studie, die op historische gegevens was gebaseerd.
Naast behandeling met exogene gonadotrofines, omvatten andere mogelijke wijzen van gonadotrofine betrokkenheid bij ovariumtumorigenese de mogelijke rol van normale of postmenopausaal verhoogde endogene gonadotrofinespiegels,6 en de mogelijkheid dat de onderdrukking van endogene gonadotrofine secretie een behandelingsoptie zou kunnen bieden. Epidemiologische gegevens, waaronder de rol van oraal anticonceptiegebruik, zwangerschap en mogelijk borstvoeding, die de blootstelling van een vrouw aan LH en FSH onderdrukken, ondersteunen een verband tussen gonadotrofinespiegels en eierstokkanker.7 Casus-controlestudies naar de prognostische waarde van pre-diagnostische FSH-concentraties op het risico van eierstokkanker leverden echter negatief bewijs, en toonden zowel bij premenopauzale als postmenopauzale vrouwen aan dat hoge FSH-spiegels in feite beschermend kunnen zijn.8-10 Deze gegevens stroken met de bevinding van een verband tussen hormoonvervangingstherapie (HRT) en een verhoogd risico op eierstokkanker, omdat de gonadotrofinespiegels in deze toestand ook worden onderdrukt.11 Het is dus mogelijk dat gonadotrofines betrokken zijn bij de pathogenese van eierstokkanker, maar op de tegenovergestelde manier dan oorspronkelijk werd voorgesteld. Hoe FSH beschermend zou kunnen zijn is niet bekend, maar het zou een teken kunnen zijn van lagere endocriene activiteit in eierstokken met een lager risico. Anderzijds zou het verhoogde risico op gonadotrofine-onderdrukking bij HRT ook kunnen wijzen op een actieve beschermende rol van FSH.
Over het algemeen blijft het verband tussen onvruchtbaarheidsbehandelingen met gonadotrofines en eierstokkanker omstreden en zwak,12 en hetzelfde geldt voor de associatieve gegevens over de rol van endogene gonadotrofinespiegels.9,10,13
In vitro gegevens over de effecten van gonadotrofines op eierstokkanker
Kunnen we nuttige informatie over de rol van gonadotrofines afleiden uit in vitro gegevens over normale oppervlakkige epitheelcellen (OSE) en hun kwaadaardige vormen? OSE is de plaats van oorsprong van de meeste ovariummaligniteiten en wordt niet beschouwd als een klassiek doelwit voor gonadotrofines (de klassieke doelwitten zijn eerder granulosacellen voor FSH en theca- en luteale cellen voor LH). Niettemin brengen normale en kwaadaardige OSE-cellen beide vormen van gonadotrofine-receptoren tot expressie,14-17 maar de bevindingen over de effecten van deze hormonen op de groei van OSE zijn wisselend en tegenstrijdig. Ongeveer de helft van de primaire OSE-tumoren brengt een of beide gonadotrofine-receptoren tot expressie (zie tabel 1).18 Van FSH en LH is aangetoond dat ze de thymidine-inbouw van OSE-cellen stimuleren, de klassieke cyclische adenosinemonofosfaat (cAMP)-signaleringsroute van gonadotrofines activeren en apoptose remmen.16,19,20 In OSE-cellen zorgen beide gonadotrofines ook voor een upregulatie van de expressie van epidermale en vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren, belangrijke mediatoren voor de stimulering van celproliferatie en tumorangiogenese.21-23 Bovendien is aangetoond dat hCG anti-apoptotisch is, mogelijk door de expressie van insuline-achtige groeifactor 1 te verhogen.24Overexpressie van FSH-receptoren in OSE-cellen blijkt de groei van deze cellen te verhogen en mogelijk oncogene signaalcascades te activeren.25,26 Verder bewijs voor directe FSH effecten op OSE werd gevonden in genexpressie profilering, maar of de veranderde genexpressie indicatief is voor onderdrukking of stimulatie van celgroei bleef onduidelijk.27 Gezamenlijk tonen de talrijke in vitro bevindingen groeistimulerende, anti-apoptotische en angiogene effecten van gonadotrofines op normale en maligne OSE cellen aan. Het verband tussen deze in vitro bevindingen en klinische waarnemingen bij humane eierstokkanker blijft echter zwak.
Therapeutisch effect van gonadotrofine-ablatie bij eierstokkanker
Een recent overzicht gaf een samenvatting van de resultaten van gonadotrofine-onderdrukking met GnRH-agonisten bij refractaire of recidiverende epitheliale eierstokkanker.28 In deze 11 kleine trials (totaal n=369) varieerden de responspercentages tussen 0 en 22%. Geconcludeerd werd dat gonadotrofinereleasing hormoon (GnRH)-agonisten een bescheiden werkzaamheid kunnen bieden als salvage therapie bij patiënten met een hervallen ziekte, en in sommige gevallen kunnen zorgen voor een langdurige stabilisatie van de ziekte. De nieuwe GnRH-antagonisten kunnen een effectievere behandeling bieden vanwege hun effectievere onderdrukking van FSH,29 maar er bestaan nog geen gegevens over een dergelijke behandeling.
Tumoren van stromale cellen van het geslachtsorgaan, waaronder granulosa celtumoren (GCT), zijn een kleine subgroep van ovariumtumoren waarvan GCT de meest voorkomende vorm zijn (ongeveer 5% van de ovariumkankers). Aangezien normale granulosacellen doelwitten zijn van gonadotrofinewerking, is het mogelijk dat GCT ook rechtstreeks reageren op gonadotrofines. Genexpressieprofilering van granulosacellen laat inderdaad een door gonadotrofine geïnduceerde upregulatie zien van genen met oncogeen potentieel.30 De weinige kleine behandelingstests met GnRH-agonisten voor de onderdrukking van gonadotrofine-secretie hebben echter bescheiden resultaten opgeleverd.31-34 Vreemd genoeg is deze logische behandelingsmodaliteit voor GCT’s niet uitgebreid bestudeerd.
Het beste bewijs voor de gonadotrofine-theorie van de pathogenese van eierstokkanker zou een positieve therapeutische respons op gonadotrofine-ablatie-therapie zijn. Jammer genoeg zijn de resultaten van de klinische behandelingsproeven met GnRH-analogen, alleen of in verschillende behandelingscombinaties, op zijn best veelbelovend.35-38 Als de gonadotrofine theorie waar is, is de rol van gonadotrofines hoogstwaarschijnlijk in de initiële inductie en vroege groei van de tumoren. Wanneer zij echter het stadium hebben bereikt waarin zij kunnen worden gediagnosticeerd, kan de gonadotrofine-afhankelijkheid reeds verloren zijn en kan gonadotrofine-ablatie niet langer doeltreffend zijn.
Een andere strategie om de gonadotrofine-receptorexpressie in ovariumtumoren te exploiteren, is deze te gebruiken als een lokstof om met therapeutische verbindingen gebonden gonadotrofinemoleculen op tumorcellen te richten. In dierproeven zijn succesvolle pogingen gedaan met hCG- doxorubicine39 en hCG-hecate40 conjugaten. Deze veelbelovende bevindingen wachten op verificatie in klinische omstandigheden.
Samenvattend, ondanks de onbetwiste expressie van gonadotrofine-receptoren in een groot deel van de ovariumkankercellen, van zowel oppervlakte-epitheliale als geslachtsstromale oorsprong, alsmede de gedocumenteerde effecten van gonadotrofines in vitro op verschillende oncogene en anti-apoptotische signaalwegen, zijn de resultaten van gonadotrofine-ablatie-therapieën bescheiden geweest. Als gonadotrofines een belangrijke rol spelen in de pathogenese van ovariumtumoren, lijkt het erop dat zij belangrijker zijn in de eerste stappen van het proces. Later, wanneer de tumoren worden gediagnosticeerd en behandeld, kan de gonadotrofine-afhankelijkheid verloren zijn gegaan. Hoewel eierstokkanker een endocrien gerelateerde maligniteit is en gonadotrofines een rol kunnen spelen in de pathogenese ervan, blijven de meest kritische hormonale mechanismen in de pathogenese nog steeds onduidelijk. Vreemd genoeg zijn er geen gegevens beschikbaar over de expressie van gonadotrofine-receptoren in testiculaire tumoren bij de mens. Extragonadale tumoren
Verschillende normale en tumoreuze extragonadale weefsels brengen gonadotrofine-receptoren tot expressie, vooral die voor LH/hCG.1,18 Het is daarom normaal dat directe gonadotrofine-acties op deze tumoren zijn voorgesteld, evenals gonadotrofine-ablatie voor hun therapie. Deze bevindingen worden echter vaak verward door het feit dat wat een direct gonadotrofine-effect lijkt te zijn, in werkelijkheid optreedt via gonadotrofine-gestimuleerde gonadale steroïdogenese.
Baarmoedertumoren
Verschillende studies hebben de expressie van LH/hCG-receptoren (LHCGR) aangetoond in normaal endometrium, myometrium, baarmoedervaten en de eileiders.1 Endometriumkanker brengt LHCGR tot expressie zowel op boodschapper-RNA (mRNA) als op eiwitniveau (zie tabel 2), en één studie toonde zelfs LH-afhankelijke tumorcelinvasie in vitro aan.41 Omdat deze tumoren ook de hCG-subeenheden tot expressie brengen,42 is het mogelijk dat er althans in een subgroep van deze tumoren een autocrien hCG/LHCGR-circuit bestaat dat de celgroei stimuleert. Arcangeli et al.43 hebben onlangs de bestaande zeven studies over de therapie van endometriumkanker met GnRH-agonisten geëvalueerd, en concludeerden dat de resultaten tegenstrijdig zijn. Wegens de grote variabiliteit in het niveau van LHCGR-expressie veronderstelden de auteurs dat alleen patiënten met hoge receptorniveaus baat zouden kunnen hebben bij gonadotrofine-onderdrukkingstherapie. Anderzijds, vanwege de mogelijkheid van autocriene LHRGR-stimulatie door tumorweefsel-geëxpresseerd hCG, zou de onderdrukking van endogene gonadotrofines ineffectief kunnen zijn, waardoor actie van een antagonistisch gonadotrofine molecuul nodig zou zijn.
Borsttumoren
LHCGR is aangetoond tot expressie te komen in normaal en neoplastisch borstweefsel44,45 en in borstkanker cellijnen.44,46-48 Vanwege het beschermende effect van pariteit op borstkanker wordt verondersteld dat zwangerschapshormonen, waaronder hCG, een beschermend effect hebben. In tegenstelling tot de tumorigene effecten van gonadotrofines op verschillende andere organen, blijkt uit de meeste waarnemingen dat hCG groeiremmende en apoptotische effecten heeft in menselijke borstkankercellen.49 De klinische betekenis van deze bevindingen is onzeker, omdat uit een recente systematische studie van 1.551 borstkankerweefselmonsters en 42 borstkankercellijnen door middel van kwantitatieve reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) bleek dat hun LHCGR-expressieniveaus ofwel niet detecteerbaar waren ofwel zeer laag.50 Op basis van deze studie lijkt de rechtstreekse werking van LH of hCG op menselijk borstweefsel, of het nu normaal of kwaadaardig is, onwaarschijnlijk, en is de rol van gonadotrofines, met inbegrip van het effect van hCG tijdens de zwangerschap, in de biologie van normaal of kwaadaardig borstweefsel waarschijnlijker indirect via effecten op de functie van de eierstokken. De rol van hCG in tumorigenese wordt hieronder meer in detail besproken.
Prostaattumoren
Menselijke goedaardige prostaathyperplasie en prostaatkankerweefsels brengen LHCGR en FSHR tot expressie (zie tabel 2). De expressie van FSHR in het bijzonder is van belang, omdat de huidige standaard endocriene therapie van prostaatkanker met GnRH-agonisten alleen LH onderdrukt, terwijl een opleving van FSH-spiegels optreedt na een initiële daling.51 Als deze receptoren functioneel belangrijk zijn, wat momenteel niet bekend is, kan een behandeling met GnRH-antagonisten doeltreffender blijken, omdat beide gonadotrofines dan constant onderdrukt worden.29 Bijniertumoren
Normaal adrenocorticaal weefsel brengt LHCGR tot expressie, en de bijnier is het extragonadale weefsel met het sterkste bewijs voor functioneel zinvolle directe gonadotrofine-acties.52 expressie van LHCGR is waargenomen in verschillende typen bijniertumoren, waaronder adrenocorticotroof hormoon (ACTH)-onafhankelijke macronodulaire hyperplasie, aldosteron-producerend adrenaal adenoom en zwangerschapsgeassocieerd syndroom van Cushing met adrenaal adenoom of carcinoom (zie tabel 2). GnRH-therapie heeft bij sommige tumoren een positief therapeutisch effect gehad,53 hetgeen de functionele betekenis van deze ectopische receptorexpressie bewijst. Het is zelfs mogelijk dat de piek in het verschijnen van bijniertumoren bij peri-/postmenopauzale vrouwen verband houdt met de gelijktijdige toename van de gonadotrofine secretie.54
Humaan Choriongonadotrofine en Tumorigenese
Het placentale gonadotrofine hCG neemt een andere positie in met betrekking tot tumorigenese. Naast normaal trofoblast worden intact hCG, zijn α- en β-subeenheden en gedegradeerde/post-translationeel gemodificeerde vormen (ingepikt hCG, β-kernfragment en hypergeglycosyleerd hCG) gesynthetiseerd door een aantal extratrofoblastische maligniteiten, en hun bepaling als tumormarkers vormt een belangrijk diagnostisch hulpmiddel.55-57 Ondanks de hoge productie van hCG in de zwangerschap is er nauwelijks iets bekend over de functies ervan. Een mogelijke functie is het geven van een groeistimulans aan de placenta en/of foetus, en hCG kan hetzelfde effect op autocriene wijze geven wanneer het ectopisch door tumoren wordt geproduceerd. Net als van LH (zie hierboven) is aangetoond dat hCG de proliferatie van verschillende tumorcellen in vitro zowel stimuleert als remt. Soortgelijke celtype-afhankelijke effecten zijn aangetoond met zijn vrije β-subeenheid.58-60 Naast zwangerschaps- trofoblastische ziekte wordt met name hCGβ geproduceerd door sommige testiculaire kiemceltumoren, baarmoederhals- en ovariumkankers, blaas-, nier-, prostaat-, verschillende gastro-intestinale, neuro-endocriene, borst-, hoofd- en hals- en hematologische kankers.57,61 De paradox, met name bij borstkanker, is dat is aangetoond dat hCG zowel beschermend als tumorgroeibevorderend kan zijn. Slechts enkele van deze maligniteiten brengen LHCGR tot expressie,50 zodat het mechanisme van hun werking in de autocriene regulering van tumorgroei onduidelijk blijft. Vanwege de structurele gelijkenis met moleculen van de cystine knoop groeifactor/TGFβ superfamilie, is het mogelijk dat de functie van het door de tumor geproduceerde hCG of hCGβ gemedieerd wordt door andere mechanismen dan binding aan het klassieke LHCGR.
Vanwege de ectopische productie van hCG door tumorcellen, hebben hCG-vaccinaties potentieel als antitumortherapie.62,63 Enkele dierexperimenten naar de werkzaamheid van dergelijke antitumorvaccins hebben veelbelovende resultaten opgeleverd. Eén klinische studie met hCG-vaccinatie heeft een verhoogde overlevingstijd van patiënten met gevorderde colorectale kanker aangetoond.63 Een andere strategie om hCG in kankertherapie te benutten is om cytotoxische middelen aan hCG te hechten en ze op deze manier op LHCGR-onderdrukkende tumoren te richten.48,64
Diermodellen van gonadotropine-afhankelijke tumorigenese eierstok- en teelbaltumoren
De gonadotropinetheorie van de tumorigenese van de eierstokken werd oorspronkelijk in de jaren 40 van de vorige eeuw geïntroduceerd op basis van een diermodel dat gebruik maakte van autotransplantaties van de eierstokken in een milt van een rat. De transplantaten ontwikkelden zich tot tumoren bij gonadectomiseerde dieren die aan hoge gonadotrofinespiegels werden blootgesteld, maar transformeerden niet wanneer één eierstok intact werd gelaten of het dier werd gehypofysectomiseerd, d.w.z. in aanwezigheid van lage of normale gonadotrofinespiegels.65 Sindsdien werden verschillende rapporten over de ontwikkeling van gonadotrofine-afhankelijke gonadale en extragonadale tumoren beschreven in genetisch vatbare spontane66 of transgene muismodellen.67-69 Opgemerkt moet worden dat de gonadotrofine-afhankelijke ovariumtumoren in deze modellen hoofdzakelijk voortkwamen uit granulosacellen, en dus slechts modellen verschaffen voor een minderheid (5%) van de menselijke ovariummaligniteiten. Gonadotrofine-afhankelijke testiculaire tumoren die zich in dezelfde muismodellen ontwikkelen zijn meestal afkomstig van Sertoli cellen70 of foetale Leydig71 cellen, maar vreemd genoeg lijken volwassen Leydig cellen in de muis resistent te zijn tegen gonadotrofine-geïnduceerde tumorigenese. Deze muismodellen zijn nuttig voor onderzoek naar de mechanismen van gonadotrofine-afhankelijke normale en neoplastische groei van gonadale geslachtsstrengstromale (endocriene) cellen, maar niet voor het meest voorkomende type kwaadaardige gonadale tumoren, d.w.z. ovariumkankers die afkomstig zijn van OSE-cellen en testiculaire kiemceltumoren. Er bestaan ook verschillende knaagdiermodellen voor tumoren met OSE-oorsprong, en in sommige daarvan is aangetoond dat gonadotrofines de tumorgroei beïnvloeden,72-75 waardoor verder experimenteel bewijs wordt geleverd voor de in vitro bevindingen inzake gonadotrofine-afhankelijke groei van gekweekte normale en kwaadaardige OSE-cellen (zie hierboven). Wat de directe tumorigene effecten van gonadotrofines betreft, moeten deze studies echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat zij geen onderscheid maken tussen directe effecten op OSE en indirecte effecten door stimulering van de steroïdogenese van de eierstokken en andere potentiële paracriene factoren.
Extragonadale tumoren
De potentiële rol van gonadotrofines in de regulatie van extragonadale tumoren wordt ingegeven door de aanwezigheid van FSHR en vooral LHCGR in een aantal extragonadale normale en tumoreuze weefsels (zie boven). Inderdaad, verschillende extragonadal tumoren zijn gevonden in transgene muizen waar FSH of LH acties worden versterkt in dezelfde weefsels waarvan is aangetoond dat receptoren voor deze hormonen, dat wil zeggen de bijnieren,76,77 mammary78,79 en hypofyse80 klieren. LH- en/of hCG-overexpresserende muizen ontwikkelen een veelheid van extragonadale tumoren in de bijnierschors, de borstklier en de hypofyse (zie figuur 1).69,81 Ondanks de mogelijkheid van directe gonadotrofe werking als gevolg van LHCGR-expressie in al deze tumoren, is dit blijkbaar niet het geval, omdat gonadectomie van de transgene muizen alle extragonadale fenotypes opheft. Daarom, hoewel hoge gonadotrofine niveaus in staat zijn om tumoren te induceren in extragonadale weefsels in knaagdiermodellen, zijn de effecten onveranderlijk secundair aan gonadale stimulatie en spreken ze tegen directe tumorigene effecten van deze hormonen.
Conclusies
Er bestaat een schat aan informatie over gonadotrofine receptor expressie in ovarium- en extraovariumtumoren, zowel bij mensen als in experimentele diermodellen. Er is ook in vivo bewijs dat hoge gonadotrofine niveaus zowel gonadale als extragonadale tumorigenese kunnen bevorderen.
Het meeste bewijs over directe gonadotrofine effecten op menselijke tumoren is echter afkomstig van in vitro studies, en de resultaten over therapeutische effecten van gonadotrofine ablatie zijn op zijn best bescheiden. Diermodellen met chronisch verhoogde gonadotrofinespiegels laten duidelijk de vorming en/of groeiversnelling van gonadale en extragonadale tumoren zien, maar de effecten op deze laatste lijken indirect via stimulering van de gonadale geslachtshormoonproductie. De discrepantie tussen overtuigende directe gonadotrofine-effecten in vitro en de afwezigheid daarvan in vivo is opvallend. Een verklaring is dat de afhankelijkheid van gonadotrofines alleen duidelijk wordt in de vroege stadia van de tumorigenese, waarna de tumorgroei autonoom wordt of afhankelijk van andere regulatoren. Als dit het geval is, kan slechts een beperkt therapeutisch effect worden verwacht van gonadotrofine-ablatie. Het klinische voordeel van deze informatie kan zijn dat men weet dat personen die aan hoge gonadotrofinespiegels zijn blootgesteld, een verhoogd risico op tumorigenese kunnen hebben. Conclusies betreffende borstkanker zijn bijzonder problematisch, omdat zowel beschermende als bevorderende effecten van LH/hCG op deze tumor zijn aangetoond. Een zeer recente intrigerende bevinding kan het gebied van gonadotrofe-onafhankelijke tumorigenese nieuw leven inblazen. Radu et al.2 bestudeerden FSHR expressie in de tumoren van 1.336 patiënten en vonden een hoog niveau van FSHR expressie in het vasculaire endotheel in een smal gebied rondom een grote verscheidenheid van tumoren waaronder prostaat, borst, colon, pancreas, urineblaas, nier, long, lever, maag, eierstok en testis. Deze opwindende bevinding kan openen meerdere mogelijkheden voor het benutten van FSHR expressie, zoals tumor beeldvorming, het richten van cytotoxische moleculen aan tumoren en remming van tumor angiogenese door remming van FSH secretie en / of actie.
Concluderend, het is goed gedocumenteerd zowel klinisch als experimenteel dat gonadotrofin gestimuleerde gonadale geslachtshormoon productie kan hormoon-afhankelijke tumoren te bevorderen, zowel in gonaden en in andere weefsels. Daarentegen berust het bewijs voor directe tumorigene effecten van gonadotrofines voornamelijk op in vitro studies, en het klinische en experimentele bewijs in vivo is nog lang niet overtuigend en sluitend.