GGC Medicijnen

Algemeen beheer en geneesmiddelentherapie

Heparine omkering

Intraveneuze ongefractioneerde heparine

• Stop heparine. Het heeft een korte eliminatiehalfwaardetijd van 30-90 minuten, hoewel deze langer kan zijn bij nierinsufficiëntie.
• Protaminesulfaat – dit is alleen nodig bij ernstige bloedingen waarbij er waarschijnlijk een grote hoeveelheid circulerende heparine aanwezig is. Protaminesulfaat 1mg neutraliseert 100 eenheden heparine.

  Toedienen van protamine tot een maximum van 50mg in een enkele dosis als langzame IV-infusie gedurende 10 minuten (anafylaxie is gemeld, zie de richtlijn Anafylaxie voor het beheer). Vermijd protamine bij patiënten met allergie voor vis of visproducten.

Subcutane laagmoleculaire gewicht heparine (LMWH)

• Stop LMWH. De meeste LMWH’s hebben een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2 – 4 uur na subcutane injectie, hoewel deze kan worden verlengd bij nierinsufficiëntie.

• Protaminesulfaat – de antistollingseffecten van LMWH worden niet volledig omgekeerd door protaminesulfaat, maar dit geneesmiddel moet worden overwogen als patiënten een aanzienlijke bloeding krijgen na recente (<12 uur) toediening van een therapeutische dosis LMWH.

  De doses protamine zijn dezelfde als voor de omkering van ongefractioneerde heparine (1 mg protamine per 1 mg enoxaparine of 100 eenheden dalteparine of tinzaparine), maar moeten mogelijk worden herhaald naarmate meer LMWH uit zijn subcutane depot vrijkomt.

Oral warfarine reversal

Lvensbedreigende bloeding (bv. intracraniaal, GI)

Alle patiënten, ook die met prothetische hartkleppen, moeten hun antistolling volledig laten omkeren (streven naar normale PT en APTT) in aanwezigheid van levensbedreigende bloeding of trauma.

• Stop warfarine
• Geef fytomenadion (vitamine K1) IV 5mg (in 100ml glucose 5% over 15 – 30 minuten).
• Geef intraveneus protrombine complex concentraat (Beriplex®)
  • Dosis volgens tabel 1 hieronder. De maximale dosis is 5000 eenheden (200 ml).
  • Samenstel een injectieflacon met 500 eenheden Beriplex® tot 20 ml met behulp van steriel water en het bijgeleverde reconstitutieapparaat.
  • Steek onmiddellijk toe met een infusiesnelheid van maximaal 8 ml/minuut.
  • Geïndiceerd bij patiënten met allergie voor heparine, citraat of met verdenking op door heparine geïnduceerde trombocytopenie, en gebruik met uiterste voorzichtigheid bij patiënten met gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) of recent (<1 maand) veneus trombo-embolie, myocardinfarct of trombotische beroerte.

Tabel 1 – Beriplex® dosisaanpassing volgens INR

INR	Afgeronde dosis
2 – 3.9	1ml/kg=25 Internationale eenheden/kg
4 – 6	1.4ml/kg=35 Internationale eenheden/kg
>6	2ml/kg=50 Internationale eenheden/kg

• Als INR 1,5-1,9 is, kan worden overwogen om een kleine dosis Beriplex® toe te dienen (bijv.b.v. 12,5 internationale eenheden/kg = 0,5 ml/kg).
• Hercontroleer de stollingsstatus na 20 – 30 minuten en na 4-6 uur en 24 uur (of eerder indien klinisch geïndiceerd). Bij extreme overdosering kunnen extra doses fytomenadion (vitamine K1) nodig zijn.
• Wanneer de hemostase is veiliggesteld, moet worden overwogen of de antistolling moet worden hervat. Bij hervatting van de antistollingstherapie zou dit normaal gesproken in het begin profylactische doses LMWH omvatten, die geleidelijk worden verhoogd tot therapeutische doses voordat wordt overgegaan op een oraal antistollingsmiddel.

Minder ernstige bloedingen (bijv.bv. hematurie, epistaxis)

• Stop warfarine gedurende 1 – 2 dagen, tot de INR is gedaald tot het therapeutische niveau en de bloeding is gestopt.
• Geef fytomenadion (vitamine K1) 0,5-1mg IV. Gebruik een insulinespuit om het vereiste volume af te meten alvorens toe te voegen aan 100 ml glucose 5% en infuus toe te dienen gedurende 15 – 30 minuten. N.B.: 0.5mg=0.05ml, 1mg=0.1ml.
• Regelmatig opnieuw beoordelen.

Asymptomatische INR >8 of INR 5 – 8 en hoog bloedingsrisico (bv. recente operatie)

• Stop warfarine, controleer INR, en start niet opnieuw tot INR <5.
• Overweeg toediening van fytomenadion (vitamine K1) 0,5mg IV of 2mg oraal (gebruik pediatrische IV formulering oraal).
• Controleer INR de volgende dag.

INR 5-8, asymptomatisch

• Stop warfarine, controleer INR en hervat warfarine wanneer INR <5.

Herstart van directe orale anticoagulantia (DOAC)

Directe orale anticoagulantia die beschikbaar zijn, zijn onder meer:

• Directe factor IIa (trombine) remmer – dabigatran
• Directe factor Xa remmer – apixaban, edoxaban, rivaroxaban

Levensbedreigende bloedingen

Reversal middelen zijn nu beschikbaar voor dabigatran en Factor Xa remmers. Andexanet alfa is toegelaten voor het omkeren van apixaban en rivaroxaban in gevallen van levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen. Gebruik van andexanet alfa voor de omkering van edoxaban is off-label. Idarucizumab is toegelaten voor de omkering van dabigatran bij levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen, of ter voorbereiding op nood- of spoedprocedures.

Het beheer van bloedingen bij patiënten die DOAC’s gebruiken, zal vaak een uitdaging blijven. Andexanet alfa en idarucizumab mogen alleen worden gebruikt na overleg met de hematologieconsulent. Volledige richtlijnen zijn beschikbaar op NHSGGC StaffNet / Clinical Info / Clinical Guidelines Directory (link alleen actief met NHS-computer) en zoek naar de relevante richtlijn:

• Apixaban, Edoxaban and Rivaroxaban: Management of haemorrhage, surgery, or other invasive procedures
• Dabigatran – management of haemorrhage, surgery, and other invasive procedures.

Voorraad van ofwel andexanet alfa ofwel idarucizumab is verkrijgbaar bij de apotheek noodgeneesmiddelen koelkasten in Glasgow Royal Infirmary, Queen Elizabeth University Hospital, Royal Alexandra Hospital en Inverclyde Royal Hospital.

Als patiënten die een van de DOAC’s krijgen een grote bloeding krijgen of een spoedoperatie moeten ondergaan, wordt het volgende aanbevolen:

• Bepaal de tijd na de laatste dosis van het antistollingsmiddel.
• Mediceer geen ander antistollingsmiddel.
• Controleer het stollingsonderzoek (inclusief PT, APTT en TCT) en de nierfunctie (U&E’s). Een normale PT en APTT sluit de aanwezigheid van significante concentraties van deze DOACs niet noodzakelijk uit.
• Discussieer dringend met hematologieconsulent.
• Houd de cardiovasculaire status op peil met vocht-, rode cel- en bloedproductondersteuning indien nodig (zie de richtlijn Grote bloedingen).
• Overweeg de mogelijkheid om de operatie uit te stellen tot het antistollingseffect is verdwenen.

Verder advies specifiek voor antistollingsmiddelen is te vinden in de volledige richtlijnen op NHSGGC StaffNet, zie hieronder voor toegangsgegevens tot de Clinical Guidelines Directory.

Minder ernstige bloedingen

Voor de behandeling van minder ernstige bloedingen bij patiënten die een DOAC gebruiken, zie de richtlijnen op NHSGGC StaffNet / Clinical Info / Clinical Guidelines Directory (link alleen actief op NHS-computer) en zoek naar:

• Apixaban, Edoxaban en Rivaroxaban: Management of haemorrhage, surgery, or other invasive procedures
• Dabigatran – management of haemorrhage, surgery and other invasive procedures.

Herstel van anti-plaatjestherapie

• Gewoonlijk gebruikte anti-plaatjestherapieën (waaronder aspirine, clopidogrel en prasugrel) veroorzaken een onomkeerbare remming van de bloedplaatjes en daarom kan hun effect tot 7-10 dagen na het staken van het geneesmiddel aanhouden. Ticagrelor kan ook tot 5 dagen na inname langdurige trombocytenremming veroorzaken en peri-operatieve bloedingen verhogen.
• Als een patiënt een levensbedreigende bloeding krijgt terwijl hij wordt behandeld met combinatie-antiplateletmiddelen (bv. aspirine en clopidogrel), moet worden overwogen de behandeling met trombocytentransfusie uit te voeren. In vitro zijn er aanwijzingen dat een dergelijke dubbele anti-plaatjestherapie tijdelijk kan worden onderbroken door behandeling met 2-3 volwassen doses bloedplaatjes. Trombocytentransfusie zal effectiever zijn als deze wordt uitgesteld tot ten minste 2 uur na inname van aspirine en 12-24 uur na inname van clopidogrel. Het gebruik van algemene hemostatica (bv. tranexaminezuur IV 1g) kan ook worden overwogen.