Case report: persistently seronegative neuroborreliosis in an immunocompromised patient

Een 70-jarige man presenteerde zich op 12 juli 2016 op de polikliniek van zijn hematoloog met 3 weken van intermitterende koorts, myalgie, hoofdpijn, tinnitus en een exantheem, dat onder zijn linkeroog was begonnen. Uit zijn voorgeschiedenis bleek een mantelcellymfoom (een B-cel non-Hodgkin lymfoom) in 2010, dat aanvankelijk werd behandeld met R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon), hoge dosis cytarabine, en autologe stamceltransplantatie. Nadat hij een complete respons had bereikt, ontwikkelde hij in 2015 progressieve ziekte, die werd behandeld met R-CHOP. Een tweede complete respons werd bereikt, en hij bleef om de andere maand rituximab-onderhoud ontvangen tot juli 2016. Voor zijn huidige symptomen werd hij behandeld met azitromycine. Een consulterende dermatoloog constateerde gegeneraliseerde nummulaire tot handpalmgrote niet-pruritische erythemateuze macules, waarbij de voetzolen werden gespaard, wat werd beschouwd als ofwel een geneesmiddeleneruptie ofwel een para-infectieuze huidreactie. Een abdominale huidbiopsie toonde een niet-specifieke chronische perivasculaire dermatitis, die consistent werd geacht met een overgevoeligheidsreactie. Een PCR op bloed was negatief voor EBV en CMV, en een nasofaryngeaal uitstrijkje was negatief voor respiratoire virussen. Zijn volgende dosis rituximab werd uitgesteld tot 18 juli, toen zijn erytheem was verdwenen en slechts lichte myalgieën overbleven. Vanaf 22 juli kreeg de patiënt rechtszijdige hoofdpijn met rechtszijdige rinorroe en een tranend oog, oorsuizingen aan beide oren en een afwijkend smaakgevoel, alsmede recidiverende (sub)koortsige episoden. Vanaf 1 augustus constateerde hij een linker aangezichtsverlamming, en op 23 augustus werd de patiënt met progressieve klachten opgenomen op de afdeling neurologie. Tegen die tijd had hij een onvaste brede gang ontwikkeld, een milde actietremor, milde apathie, dysfagie en gehoorverlies. Hij had een erytheem op zijn polsen en linker elleboog en was 6 kg afgevallen. Een MRI van zijn hersenen toonde periventriculaire witte stof laesies, en pathologische versterking van meerdere hersenzenuwen (bilaterale trigeminus en vestibulocochleaire zenuwen en rechter hypoglossale zenuw, Fig. 1). Deze bevindingen deden vermoeden dat het om een recidief van mantelcellymfoom in het centrale zenuwstelsel ging, waarvoor een diagnostische lumbaalpunctie werd verricht, en intrathecaal prednison in combinatie met methotrexaat werd toegediend. Een perifere leukocytendifferentiatie was normaal naast een lymfopenie (0,30 × 109/ml), terwijl totaal IgA (0,44 g/l), IgM (< 0,181 g/l) en IgG (2,92 g/l) verlaagd waren (tabel 1). De CSF toonde 279 leukocyten/μl met 60% niet-klonale T-cellen en slechts 0,001% niet-klonale B-cellen, en verhoogd eiwit (2,55 g/L) (Additional file 1: Tabel S1). Vijf dagen na de lumbaalpunctie en de intrathecale chemotherapie verslechterde de patiënt met misselijkheid, een nystagmus en progressie van het instabiele gangpatroon. Een MRI werd herhaald en toonde een kleine toename van basale en cerebellaire leptomeningeale enhancement, evenals recente focale ischemie in de rechter medulla oblongata. Aanvullende CT van het lichaam en een PET-CT toonden geen lymfoom of pathologische FDG-absorptie. Herhaalde analyse van het hersenvocht (CSF), met inbegrip van immunofenotypering, bracht geen kwaadaardige cellen aan het licht, waardoor werd gezocht naar een alternatieve diagnose.

Een huidbiopsie sloot sarcoïdose uit. Bovendien was de CSF negatief voor alle uitgevoerde microbiologische testen (Additional file 1: Table S2) en waren PCR’s negatief voor Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), het door teken overgebrachte relapsing fever-genus, evenals een soortspecifieke PCR voor Borrelia miyamotoi (tabel 1, Additional file 1: Supplemental methods). Serologie was negatief voor HIV en Treponema pallidum (Additional file 1: Table S2), en Borrelia IgM en IgG in serum waren negatief (Liaison, Diasorin S.p.A., Saluggia, Italië) (Tabel 1). De patiënt vermeldde regelmatige wandelingen met zijn hond in het bos, maar herinnerde zich geen tekenbeten.

Tijdens zijn opname, spontane oplossing van de symptomen deed de patiënt een hersenbiopsie weigeren en hij werd ontslagen op 22 september zonder definitieve diagnose. Wegens een terugval van dysarthrie, dysfagie, cognitieve achteruitgang, ataxie en een nieuwe parese van de rechter aangezichtszenuw werd hij 5 oktober opnieuw opgenomen. Terwijl reeds een hersenbiopsie was gepland, werd een lumbaalpunctie herhaald en een PCR op B. burgdorferi s.l. bleek zwak positief (Ct-waarde 37), bevestigd door sequencing en PCR in een tweede laboratorium. De patiënt werd gediagnosticeerd met neuroborreliose en werd behandeld met ceftriaxon 2 g/d intraveneus gedurende een maand. Na een aanvankelijke verslechtering van de symptomen in de eerste twee dagen, trad een herstel op en kon hij de laatste twee weken van de behandeling in een thuiszorgsetting voortzetten. Uiteindelijk waren minimale dysarthrie en dysfagie de enige resterende symptomen na behandeling.

Na het vaststellen van de diagnose neuroborreliose bij deze patiënt, waren we geïnteresseerd of andere serologische tests in staat zouden zijn geweest om de diagnose vast te stellen, of dat deze patiënt werkelijk seronegatief was (wat uiterst zeldzaam is). We vergeleken ook de serologie tijdens (4-11-2016) en na de behandeling (19-01-2017). De serologie was negatief in de Enzygnost IgM en IgG ELISA (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Marburg, Duitsland), C6 peptide ELISA (Immunetics Inc., Boston, MA, USA), en Liaison IgM in alle sera, terwijl de Liaison IgG equivocaal werd in intra- en post-behandelingssera. Interessant is dat zowel IgM als IgG blots (Mikrogen GmbH, Neuried, Duitsland) negatief waren, met alleen een IgG p41 band positief in alle geteste serummonsters. Een retrospectieve PCR op de huidbiopsie slaagde er niet in Borrelia DNA aan te tonen.