Citric Acid Cycle
De citroenzuurcyclus is een serie reacties die twee koolzuurmoleculen, één GTP/ATP, en gereduceerde vormen van NADH en FADH2 produceert.
Leerdoelen
Lijst de stappen van de Krebs-cyclus (of citroenzuurcyclus)
Key Takeaways
Key Points
- Het vier-koolstofmolecuul, oxaloacetaat, dat de cyclus begon, wordt geregenereerd na de acht stappen van de citroenzuurcyclus.
- De acht stappen van de citroenzuurcyclus zijn een reeks redox-, dehydratie-, hydratatie- en decarboxyleringsreacties.
- Bij elke stap in de cyclus wordt één GTP of ATP gevormd, alsmede drie NADH-moleculen en één FADH2-molecuul, dat zal worden gebruikt in verdere stappen van de celademhaling om ATP voor de cel te produceren.
Key Terms
- citroenzuurcyclus: een reeks chemische reacties die door alle aërobe organismen wordt gebruikt om energie op te wekken door de oxidatie van acetaat afkomstig van koolhydraten, vetten en eiwitten tot kooldioxide
- Krebs-cyclus: een reeks enzymatische reacties die in alle aërobe organismen voorkomt; zij omvat het oxidatieve metabolisme van acetyl-eenheden en dient als de belangrijkste bron van celenergie
- mitochondriën: in de celbiologie is een mitochondrium (meervoud mitochondriën) een met een membraan omsloten organel, vaak omschreven als “cellulaire energiecentrales”, omdat zij het grootste deel van de ATP genereren
Citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus)
Net als de omzetting van pyruvaat in acetyl-CoA, vindt de citroenzuurcyclus plaats in de matrix van de mitochondriën. Bijna alle enzymen van de citroenzuurcyclus zijn oplosbaar, met als enige uitzondering het enzym succinaatdehydrogenase, dat in het binnenmembraan van de mitochondriën is ingebed. In tegenstelling tot de glycolyse is de citroenzuurcyclus een gesloten lus: in het laatste deel van de cyclus wordt de verbinding geregenereerd die in de eerste stap is gebruikt. De acht stappen van de cyclus zijn een reeks redox-, dehydratie-, hydratatie- en decarboxyleringsreacties die twee kooldioxidemoleculen, één GTP/ATP, en gereduceerde vormen van NADH en FADH2 opleveren. Dit wordt beschouwd als een aërobe route omdat het geproduceerde NADH en FADH2 hun elektronen moeten overdragen aan de volgende route in het systeem, die zuurstof gebruikt. Als deze overdracht niet plaatsvindt, vinden de oxidatiestappen van de citroenzuurcyclus ook niet plaats. Merk op dat de citroenzuurcyclus zeer weinig ATP direct produceert en niet direct zuurstof verbruikt.
De citroenzuurcyclus: In de citroenzuurcyclus wordt de acetylgroep uit acetyl-CoA aan een vier-koolstof oxaloacetaatmolecuul gekoppeld om een zes-koolstof citraatmolecuul te vormen. Via een reeks stappen wordt citraat geoxideerd, waarbij twee kooldioxidemoleculen vrijkomen voor elke acetylgroep die in de cyclus wordt gebracht. Tijdens dit proces worden drie NAD+ moleculen gereduceerd tot NADH, wordt één FAD molecuul gereduceerd tot FADH2, en wordt één ATP of GTP (afhankelijk van het celtype) geproduceerd (door fosforylering op substraatniveau). Omdat het eindproduct van de citroenzuurcyclus tevens het eerste reagens is, loopt de cyclus bij aanwezigheid van voldoende reagentia continu door.
Stappen in de citroenzuurcyclus
Stap 1. De eerste stap is een condensatiestap, waarbij de twee-koolstof acetylgroep (van acetyl-CoA) wordt gecombineerd met een vier-koolstof oxaloacetaatmolecuul om een zes-koolstof citraatmolecuul te vormen. CoA wordt gebonden aan een sulfhydrylgroep (-SH) en diffundeert weg om uiteindelijk te combineren met een andere acetylgroep. Deze stap is onomkeerbaar omdat hij zeer exergetisch is. De snelheid van deze reactie wordt geregeld door negatieve terugkoppeling en de hoeveelheid beschikbare ATP. Als het ATP-niveau stijgt, daalt de snelheid van deze reactie. Als ATP schaars is, neemt de snelheid toe.
Stap 2. Citraat verliest een watermolecuul en wint een ander als citraat wordt omgezet in zijn isomeer, isocitraat.
Stappen 3 en 4. In stap drie wordt isocitraat geoxideerd, waarbij een molecuul met vijf koolstofatomen wordt gevormd, α-ketoglutaraat, samen met een molecuul CO2 en twee elektronen, die NAD+ reduceren tot NADH. Ook deze stap wordt gereguleerd door negatieve terugkoppeling van ATP en NADH en door een positief effect van ADP. Stap drie en vier zijn zowel oxidatie- als decarboxyleringsstappen, waarbij elektronen vrijkomen die NAD+ reduceren tot NADH en carboxylgroepen vrijmaken die CO2-moleculen vormen. α-Ketoglutaraat is het product van stap drie, en een succinylgroep is het product van stap vier. CoA bindt de succinylgroep om succinyl-CoA te vormen. Het enzym dat stap vier katalyseert, wordt gereguleerd door terugkoppeling van remming van ATP, succinyl-CoA, en NADH.
Stap 5. Een fosfaatgroep wordt gesubstitueerd voor co-enzym A, en een hoogenergetische binding wordt gevormd. Deze energie wordt gebruikt bij de fosforylering op substraatniveau (bij de omzetting van de succinylgroep in succinaat) om hetzij guaninetrifosfaat (GTP) hetzij ATP te vormen. Er zijn twee vormen van het enzym, isoenzymen genaamd, voor deze stap, afhankelijk van het type dierlijk weefsel waarin zij worden aangetroffen. Eén vorm wordt aangetroffen in weefsels die grote hoeveelheden ATP gebruiken, zoals hart- en skeletspieren. Deze vorm produceert ATP. De tweede vorm van het enzym wordt aangetroffen in weefsels die een groot aantal anabole routes hebben, zoals de lever. Deze vorm produceert GTP. GTP is energetisch gelijkwaardig aan ATP, maar het gebruik ervan is beperkter. In het bijzonder de eiwitsynthese gebruikt hoofdzakelijk GTP.
Stap 6. Stap zes is een dehydratieproces waarbij succinaat wordt omgezet in fumaraat. Twee waterstofatomen worden overgedragen aan FAD, waardoor FADH2 ontstaat. De energie in de elektronen van deze atomen is onvoldoende om NAD+ te reduceren, maar voldoende om FAD te reduceren. In tegenstelling tot NADH blijft deze drager aan het enzym gehecht en brengt hij de elektronen rechtstreeks over naar de elektronentransportketen. Dit proces wordt mogelijk gemaakt door de lokalisatie van het enzym dat deze stap katalyseert binnen het binnenmembraan van het mitochondrion.
Stap 7. Tijdens stap zeven wordt water toegevoegd aan fumaraat, en wordt malaat geproduceerd. Bij de laatste stap in de citroenzuurcyclus wordt oxaloacetaat geregenereerd door malaat te oxideren. Er wordt nog een molecuul NADH geproduceerd.
Producten van de citroenzuurcyclus
Twee koolstofatomen komen in de citroenzuurcyclus van elke acetylgroep, die vier van de zes koolstofatomen van één glucosemolecuul vertegenwoordigen. Bij elke draai van de cyclus komen twee kooldioxidemoleculen vrij; deze bevatten echter niet noodzakelijkerwijs de laatst toegevoegde koolstofatomen. De twee acetyl-koolstofatomen zullen uiteindelijk bij latere beurten van de cyclus vrijkomen; zo worden uiteindelijk alle zes koolstofatomen van het oorspronkelijke glucosemolecuul in koolstofdioxide opgenomen. Bij elke draai van de cyclus worden drie NADH-moleculen en één FADH2-molecuul gevormd. Deze dragers verbinden zich met het laatste deel van de aërobe ademhaling om ATP-moleculen te produceren. In elke cyclus wordt ook één GTP of ATP gemaakt. Verschillende van de tussenproducten in de citroenzuurcyclus kunnen worden gebruikt bij de synthese van niet-essentiële aminozuren; daarom is de cyclus amfibolisch (zowel katabool als anabool).