Betrouwbaarheid van fotografische analyse van wondepithelialisatie beoordeeld in menselijke huidtransplantatie donorplaatsen en epidermolysis bullosa wonden

Intrarater betrouwbaarheid

De intrarater correlatie coëfficiënt voor de twee beoordelingen varieerde van uitstekende waarden (r = 0.99; 95 % CI, 0,99, 1) tot matige waarden (r = 0,51; 95 % CI, 0,27, 0,70). De andere twee beoordelaars hadden r-waarden van respectievelijk 0,71 (95 % CI, 0,53, 0,83) en 0,97 (95 % CI, 0,95, 0,99). De gemiddelde intraclass correlatiecoëfficiënt was 0,79 (95 % CI, 0,62, 1,00), wat een uitstekende waarde vertegenwoordigt.

Interrater betrouwbaarheid

De interclass correlatiecoëfficiënt was 0,67 (95 % CI, 0,57, 1.00), inclusief de waarden van alle vier de beoordelaars, wat een goede waarde vertegenwoordigt (Fig. 2).

Validiteit

De overeenkomst tussen visuele beoordeling op afstand van reepithelialisatie en directe klinische beoordeling van reepithelialisatie op het moment van de studie was bevredigend. De correlatie tussen de beoordeling door de beoordelaar en de klinische beoordeling was goed, met correlatiecoëfficiënten van respectievelijk 0,67, 0,60, 0,52 en 0,76 voor de vier beoordelaars. De plots tonen een algemeen verschil van ongeveer 1 extra dag door drie van de vier beoordelaars (P = 0,21, 0,24, 0,31 en 0,90, respectievelijk) (Fig. 3). Bovendien stelden we een tendens vast tot onderschatting van de tijd tot epithelialisatie bij wonden die een snellere klinische reepithelialisatie vertoonden, alsook een tendens tot overschatting in gevallen van late of langdurige reepithelialisatie. Uit het regressiemodel bleek een afhankelijkheid van het verschil tussen de beoordeling door de beoordelaar en de klinische beoordeling van de klinische beoordeling (P = 0,008).

Het belangrijkste doel bij de verzorging van patiënten met cutane wonden is het bereiken van reepithelialisatie. Het klinische belang van tijdige wondsluiting kan niet genoeg worden benadrukt, vooral bij patiënten met uitgebreide brandwonden. Het verhogen of verbeteren van de snelheid van epithelialisatie kan leiden tot een lagere morbiditeit en mortaliteit. Een verscheidenheid van wondverbanden en zalven is ontworpen om de genezing van wonden van gedeeltelijke dikte te verbeteren.

Het werkzaamheidseindpunt voor de meeste wondgerelateerde studies wordt over het algemeen beschouwd als verbeterde wondgenezing; verbeterde wondgenezing omvat echter een aantal verschillende klinische parameters. Verbeterde wondgenezing kan worden beoordeeld aan de hand van de incidentie van volledige wondsluiting, versnelde wondsluiting, vergemakkelijking van chirurgische wondsluiting en de langetermijnkwaliteit van de resulterende genezing, hetzij qua vorm, functie of littekenvorming . Voor klinisch onderzoek van fase III is alleen volledige wondsluiting voldoende. Een reepithelialiseringspercentage van 95% wordt gebruikt en algemeen aanvaard als indicator van volledige wondsluiting in de meeste studies in verband met klinische wondgenezing. Pas geëpithelialiseerde wonden zijn vrij kwetsbaar, vooral in het beginstadium. Het is goed gedocumenteerd dat zelfs minimale afscherming kan leiden tot kleine terugkerende wondjes. De rijping van de vorming van het basaalmembraan en de stabiele verankering van het nieuw gevormde epitheel kan tot 1 maand of langer duren, afhankelijk van onder andere de diepte en de omvang van de wond, de leeftijd van de patiënt, het letselpatroon en comorbiditeiten. Dit heeft geleid tot de algemeen aanvaarde aanbeveling om proefpersonen gedurende een periode van ten minste 3 maanden na sluiting te volgen.

Op het gebied van wondverzorging zijn klinische onderzoeksvragen niet altijd geschikt voor een dubbelblind klinisch studieontwerp, dat algemeen als de gouden standaard voor klinisch onderzoek wordt beschouwd. Bovendien kunnen de kenmerken van plaatselijk toegepaste geneesmiddelen en hulpmiddelen deze ontoegankelijk maken voor een dubbelblind studieontwerp. De redenen voor de complexiteit of zelfs onmogelijkheid van blindering van evaluerende clinici in studies naar wondgenezing zijn talrijk. Pijn bij verbandwisselingen, het handhaven van aseptische omstandigheden tijdens verbandwisselingen of personeelsgebrek zijn voorbeelden van beperkingen voor het blinderen van het evaluerende team. Niettemin kunnen in de wondzorg kwalitatief hoogstaande gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies worden gerealiseerd met behulp van een open trial design. Dit vereist een veilige randomisatieprocedure die garandeert dat het behandelingsregime pas kan worden toegewezen na selectie van het studie-wondgebied van de patiënt, en een op fotografie gebaseerde, geblindeerde evaluatie wordt over het algemeen aanbevolen voor het primaire eindpunt. Deze studie bewijst dat een studieopzet met geblindeerde evaluatie door externe beoordelaars met behulp van foto’s doeltreffend kan worden gebruikt om een objectieve analyse te waarborgen. Er zij op gewezen dat de wondtypes die in dit onderzoek zijn onderzocht, gestandaardiseerde in vivo wondtypes weerspiegelen, en dat toekomstig onderzoek naar andere wondtypes, zoals die ten gevolge van trauma, bestraling en maligniteit, gerechtvaardigd kan zijn. Algemeen wordt aangenomen dat het belangrijkste doel van de meeste klinische onderzoeken is om objectieve, onbevooroordeelde beoordelingen van de onderzoeksparameters te verkrijgen, met name het primaire eindpunt. Het blijft de vraag of subjectieve klinische beoordelingen van de wond zullen worden aanvaard als evaluatie van het primaire eindpunt in open-label studies. Computerondersteunde fotografische beoordeling is minder betrouwbaar gebleken dan deskundige fotografische beoordeling, zoals beschreven door Middelkoop en collega’s en Durani et al. . Bijgevolg pleiten wij ervoor dat fotografische evaluatie door deskundigen in het veld nog steeds de beste beschikbare methode is voor het bestuderen van geblindeerde evaluatie van wondgenezingsprogressie. In deze studie werden bij het ontwerp van het behandelingsprotocol de plaatsen voor wondbehandeling in twee helften verdeeld, waarbij identieke fotografische instellingen werden toegepast op zowel de controle- als de verum-groep. In een latere fase III-studie met gebruik van een camera voor spiegelwondbehandeling, werden camera-instellingen, lens en flitser op soortgelijke wijze gestandaardiseerd tot de uniforme instellingen in alle deelnemende centra.

Opgemerkt zij dat het aantal en de kwaliteit van de externe beoordelaars waarschijnlijk van cruciaal belang zijn. Het is aangetoond dat ervaring van de waarnemer resulteerde in een toename van de betrouwbaarheid . Ervaring werd door de auteurs gedefinieerd als het hebben van ervaring in wondzorg, specifiek in brandwondenzorg, van meer dan 10 jaar. In onze studie konden we aantonen dat vier externe beoordelaars met verschillende klinische achtergronden voldoende betrouwbaarheid bieden, zoals aangetoond door de inter-klasse betrouwbaarheid. Het beoordelen van een wond en de mate van epithelisatie alleen op basis van een foto is duidelijk een grotere uitdaging dan de klinische praktijk, omdat er mogelijk geen informatie beschikbaar is over verschillende relevante factoren, zoals het uiterlijk van het verwijderde wondverband of de geur. Bovendien is het belangrijk te erkennen dat een enkele foto slechts een tweedimensionaal beeld van de wond geeft. Vanuit klinisch oogpunt worden wonden vaak vanuit meerdere invalshoeken bekeken om de toestand van de wond zo goed mogelijk te kunnen beoordelen. Het is daarentegen interessant op te merken dat Bloemen et al. slechts één ervaren waarnemer aanraadden voor de beoordeling van wonden, hoewel de intraclass correlatiecoëfficiënt voor de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid 0,66 was voor de parameter graft take en 0,56 voor epithelialisatie van huidgeëpiteerde wonden. De auteurs erkenden echter dat de betrouwbaarheid toeneemt met een tweede waarnemer. In latere fase III, open-label klinische studies naar wondgenezing (EU Clinical Trials Register EudraCT nummers 2012-000777-23 en 2012-003390-26), maakten we gebruik van drie waarnemers en vonden we een uitstekende intraclass correlatiecoëfficiënt voor de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid (ongepubliceerde observaties).

Objectieve meting van wondepithelialisatie blijft een uitdaging voor zowel clinici als onderzoekers. Een verscheidenheid van technische maatregelen is gebruikt om epithelialisatie te beoordelen. Deze omvatten meting van transepidermaal waterverlies en elektrische impedantie van de wond. Helaas kan met de meeste van deze apparaten slechts een enkel punt tegelijk worden beoordeeld, omdat de diameter van de opening klein is (<1 cm). Technische niet-invasieve verbeteringen zoals het gebruik van fluorescerende kleurstoffen zouden ooit klinisch kunnen worden toegepast om onderscheid te maken tussen een open wond en nieuw epitheel in wonden van voldoende omvang, een methodologie die de oftalmologische evaluatie van ulceratie en genezing van het hoornvlies zou nabootsen. De beoordeling van een volledige wond van klinisch relevante omvang is niet mogelijk, waardoor een vertekening van de plaatsbepaling kan optreden. Deze inherente bias bemoeilijkt op dezelfde wijze de algemeen aanvaarde gouden standaard objectieve meting van reepithelialisatie-histologie. Singer et al. meldden dat de overeenstemming tussen klinische en histologische beoordelingen van reepithelialisatie, bestudeerd in een varkensmodel van brandwonden van gedeeltelijke dikte, slecht was. Analyse van een wond op één punt kan in het algemeen niet als aanvaardbaar worden beschouwd in klinisch onderzoek. In een poging om een minder vertekende beoordeling van de wondgenezing te verkrijgen, wordt vaak gepleit voor meerdere biopsies. Er moet echter worden erkend dat deze extra monsters van de wond op verschillende tijdstippen de algehele wondgenezing in zekere mate moeten verstoren. De vraag of patiënten toestemming zullen geven voor deelname aan een studie met meerdere opeenvolgende biopsieën bemoeilijkt de klinische toepassing ervan nog meer. Het is echter belangrijk op te merken dat de klinische beoordeling die in de huidige studie voor de vergelijking van de uitgangswaarde werd gebruikt, van de hoogste praktische relevantie is, aangezien deze een direct gevolg voor behandelingsbeslissingen weergeeft (wondverband vernieuwd of niet langer nodig).

Het was interessant op te merken dat fotografische beoordeling op afstand de reepithelialisatie van de wond onderschatte in vergelijking met klinische observatie (positief verschil). Dit feit zal de waarde van klinisch onderzoek niet beïnvloeden, aangezien beoordeling van wondsluiting op afstand goed correleert met directe klinische beoordeling door de clinicus. Bloemen et al. rapporteerden soortgelijke bevindingen als de onze met betrekking tot donorplaatswonden. Zij vonden een sterke correlatie tussen klinische beoordeling en digitale beeldanalyse van reepithelialisatie in wonden met huidsplitsing. Zoals hierboven vermeld, zijn foto’s momenteel slechts tweedimensionaal en worden ze opgesteld vanuit één enkel perspectief, terwijl in de klinische praktijk meer aanzichten vanuit verschillende hoeken meer informatie opleveren.