Bernard Jeffrey McCullough werd geboren in Chicago, Illinois en opgevoed door zijn moeder, “Big Mama”. Zijn vader kende hij nauwelijks en hij had twee zussen, Bernita (Niecy Nash) en Stacy, en een oudere broer, Carl (Glynn Turman), en een jongere broer, Darryl. In de aflevering “Sweet Home Chicago, Part Two”, ontdekt Bernie dat zijn vader eigenlijk zijn “Oom” Ellister was (In dezelfde aflevering vertelt hij zijn nichtje dat zijn vader op zijn verjaardagsfeestje om geld kwam vragen. Aangezien zijn “oom Ellister” zijn eigenlijke vader was, zou de man waar hij het over had zijn stiefvader zijn). Hij besloot dat hij komiek wilde worden. Terwijl hij een pakje afleverde bij een vriendelijke klant (die eigenlijk zijn toekomstige schoonvader Lloyd was), ontmoette hij zijn toekomstige vrouw, Wanda (Kellita Smith). Hij had een moeilijke start maar hij won uiteindelijk haar hart en ze trouwden in 1996. Toen Bernie’s carrière van de grond kwam verhuisden ze naar Los Angeles. In die tijd leefde Bernie vijf jaar lang een gelukkig leven met zijn mooie vrouw. In de pilot moet hij zijn zusters drie kinderen opvangen: Jordan (Jeremy Suarez), Bryana (Dee Dee Davis) en Vanessa (Camille Winbush). In het begin wordt zijn geduld dagelijks op de proef gesteld door Vanessa’s houding en Jordan’s onzekerheden, maar naarmate de show vorderde, begon hij van de kinderen te houden en ze te steunen alsof ze van hemzelf waren.
Hij dreigt regelmatig zijn kinderen te slaan, door dingen te zeggen als: “Sla je hoofd tot het witte vlees tevoorschijn komt!” en “Excuseer me, Amerika… ik moet een van die kinderen gaan stunten om te groeien”. Mac sprak altijd tot het publiek en sprak hen aan als “Amerika”. De show is een beetje een spoof van een reality-serie.
In de finale van de serie krijgt hij een elektrische schok en als hij bijkomt maakt hij zich zorgen wat er met zijn “Angels” zal gebeuren als er iets met hem gebeurt. Hij besluit Jordan te leren hoe hij mannelijker moet zijn (inclusief hem leren hoe hij een “Mac Sandwich” moet maken) en Bryana hoe ze voorzichtiger moet zijn met de dingen die ze gebruikt (wat de oorzaak van zijn schok was, omdat ze een Gebakken aardappel gewikkeld in aluminiumfolie in de magnetron stopte en toen hij dwaas probeerde het af te snijden, werd hij geëlektrocuteerd). Vanessa vindt eindelijk een college, maar wil niet dat hij erbij betrokken wordt. Met Wanda’s advies verandert Vanessa haar gevoelens voor haar oom en ze verzoenen zich. Bernie ontdekt dat Jordan misbruik heeft gemaakt van zijn vriendelijkheid en in de slotscène van de serie neemt Bernie de iPod terug die hij voor hem heeft gekocht.
In tegenstelling tot de echte Bernie Mac was Bernie McCullough (het tv-personage) getrouwd en had geen kinderen; in het echte leven was Bernie Mac echter getrouwd en had hij één dochter. Bernie Mac zorgde niet voor de drie kinderen van zijn zus nadat zijn dochter het huis had verlaten. “In werkelijkheid is het verhaal een mengeling van twee echte incidenten: Mac nam kortstondig zijn gang-banging nichtje Toya en haar dochter Monique in huis; terwijl een vriendin van hem de kinderen van haar junkiezus langdurig moest opvoeden.” Mac besprak een fictieve voogdijregeling met de kinderen van zijn zus in een stand-up routine die uiteindelijk te zien was in The Original Kings of Comedy stand up show en de bijbehorende Spike Lee film. Deze routine bevatte het ontkiemende idee voor Bernie McCullough’s voogdij over zijn nichtjes en neefje in The Bernie Mac show.
Van 2005 tot 2009 was het personage Bernie een van de officiële U’z Guys op het televisiestation The U van Chicago. The U’z Guys is een line-up van alle mannelijke hoofdpersonages uit de televisieprogramma’s van het station. Bernie werd uit de line-up verwijderd toen The Bernie Mac Show werd verwijderd uit het schema van de zender.