|
|
 Print versie |
Nummer 64 januari 2005
ALCOHOLIC LIVER DISEASE
De lever is een van de grootste en meest complexe organen in het lichaam. Hij slaat vitale energie en voedingsstoffen op, maakt eiwitten en enzymen aan die nodig zijn voor een goede gezondheid, beschermt het lichaam tegen ziekten, en breekt (of metaboliseert) schadelijke gifstoffen, zoals alcohol, af en helpt ze uit het lichaam te verwijderen.
Omdat de lever het belangrijkste orgaan is dat verantwoordelijk is voor het metaboliseren van alcohol, is het bijzonder kwetsbaar voor alcoholgerelateerde schade. In combinatie met bepaalde vrij verkrijgbare geneesmiddelen, zoals geneesmiddelen die acetaminofen bevatten, kunnen zelfs drie drankjes per keer al toxische effecten op de lever hebben.
In dit nummer van Alcohol Alert wordt aandacht besteed aan de diagnose en behandeling van alcoholische leverziekte (ALD), een ernstig en mogelijk fataal gevolg van het drinken van alcohol. Een andere aandoening, hepatitis C, die hier ook aan bod komt, wordt vaak aangetroffen bij patiënten met ALD.
ALD-VAN STEATOSIS TOT CIRRHOSIS
ALD omvat drie aandoeningen: leververvetting, alcoholhepatitis, en cirrose. Zwaar drinken gedurende slechts enkele dagen kan leiden tot een “vette” lever, of steatose – het vroegste stadium van alcoholische leverziekte en de meest voorkomende leveraandoening ten gevolge van alcohol. Steatose wordt gekenmerkt door een buitensporige opeenhoping van vet in de levercellen. Deze aandoening kan echter worden teruggedrongen wanneer wordt gestopt met drinken.
Zwaar drinken gedurende langere perioden kan leiden tot een ernstiger, en mogelijk fatale aandoening, alcoholhepatitis – een ontsteking van de lever. Symptomen zijn misselijkheid, gebrek aan eetlust, braken, koorts, buikpijn en -gevoeligheid, geelzucht en soms geestelijke verwarring. Wetenschappers menen dat deze ontsteking, als het drinken doorgaat, bij sommige patiënten uiteindelijk leidt tot alcoholcirrose, waarbij gezonde levercellen worden vervangen door littekenweefsel (fibrose), waardoor de lever niet meer in staat is zijn vitale functies uit te oefenen.
De aanwezigheid van alcoholische hepatitis is een rode vlag dat cirrose spoedig kan volgen: Tot 70 procent van alle alcoholische hepatitispatiënten kan uiteindelijk cirrose ontwikkelen (1). Patiënten met alcoholhepatitis die stoppen met drinken, kunnen volledig herstellen van hun leverziekte, maar zij kunnen ook cirrose ontwikkelen.
Levercirrose is een belangrijke doodsoorzaak in de Verenigde Staten (2,3). In 2000 was het de 12e belangrijkste doodsoorzaak. Het sterftecijfer als gevolg van cirrose verschilt sterk per leeftijdsgroep: Het sterftecijfer is zeer laag bij jongeren, maar neemt aanzienlijk toe op middelbare leeftijd. Cirrose is zelfs de vierde doodsoorzaak bij mensen van 45-54 jaar (4).
Na alcohol kunnen ook andere factoren de ontwikkeling van ALD beïnvloeden, waaronder demografische en biologische factoren zoals etnische en raciale achtergrond, geslacht, leeftijd, opleiding, inkomen, werk, en een familiegeschiedenis van drankproblemen (5).
Vrouwen lopen een groter risico dan mannen om cirrose te ontwikkelen (6). Dit hogere risico kan het gevolg zijn van verschillen in de wijze waarop alcohol wordt geabsorbeerd en afgebroken. Wanneer een vrouw drinkt, bereikt de alcohol in haar bloedbaan een hoger niveau dan die van een man, zelfs wanneer beiden evenveel drinken. De chemische stoffen die betrokken zijn bij de afbraak van alcohol verschillen ook tussen mannen en vrouwen. Zo bevat de maag van vrouwen bijvoorbeeld minder van een belangrijk enzym (alcoholdehydrogenase) dat nodig is voor de eerste afbraak van alcohol. Dit betekent dat een vrouw alcohol trager afbreekt, waardoor haar lever gedurende langere tijd wordt blootgesteld aan hogere alcoholconcentraties in het bloed (7 ) – een situatie die mogelijk giftig is voor de lever. Verschillen in de wijze waarop het lichaam van een vrouw alcohol afbreekt en verwijdert, kunnen ook verband houden met hoeveel en hoe vaak zij drinkt, het feit dat oestrogeen in haar lichaam aanwezig is, en zelfs haar levergrootte (8).
DIAGNOSIS
De diagnose van ALD is een uitdaging. Een voorgeschiedenis van zwaar alcoholgebruik samen met bepaalde lichamelijke tekenen en positieve laboratoriumtesten voor leverziekte zijn de beste indicatoren voor ziekte. Alcoholverslaving is niet noodzakelijk een voorwaarde voor ALD, en de diagnose ALD kan moeilijk te stellen zijn omdat patiënten hun alcoholmisbruik vaak minimaliseren of ontkennen. Nog verwarrender is het feit dat lichamelijk onderzoek en laboratoriumbevindingen soms niet specifiek wijzen op ALD (9).
Diagnose berust meestal op laboratoriumtests van drie leverenzymen: gamma-glutamyltransferase (GGT), aspartaataminotransferase (AST), en alanineaminotransferase (ALT). Leverziekte is de meest waarschijnlijke diagnose als het AST-gehalte meer dan tweemaal zo hoog is als het ALT-gehalte (9), een verhouding die in sommige studies bij meer dan 80 procent van de patiënten met alcoholische leverziekte is vastgesteld. Een verhoogd niveau van het leverenzym GGT is een andere maatstaf voor zwaar alcoholgebruik en leverschade. Van de drie enzymen is GGT de beste indicator van overmatig alcoholgebruik, maar GGT is in veel organen aanwezig en wordt ook door andere drugs verhoogd, zodat een hoog GGT-gehalte niet noodzakelijk betekent dat de patiënt alcohol misbruikt.
BEHANDELING
Behandelingsstrategieën voor ALD omvatten veranderingen in de levensstijl om alcoholgebruik, roken van sigaretten en overgewicht te verminderen; voedingstherapie; farmacologische therapie; en mogelijk levertransplantatie (in geval van cirrose).
Veranderingen in levensstijl
-Het niet gebruiken van alcohol is van vitaal belang om verdere leverbeschadiging, littekenvorming en mogelijk leverkanker te voorkomen; patiënten in elk stadium van de ziekte lijken hiervan te profiteren. Hoewel slechts enkele studies specifiek gekeken hebben naar de effecten van onthouding op de progressie van ALD, hebben vrijwel alle studies aangetoond dat onthouding van alcohol gunstig is (10,11).Veel mensen die alcohol drinken roken ook sigaretten, en Europese studies hebben uitgewezen dat littekenvorming van de lever sneller optreedt bij ALD-patiënten die rookten (12,13). Zwaarlijvigheid is een andere factor die in verband wordt gebracht met leverziekten, in het bijzonder de ontwikkeling van leververvetting en niet-alcoholische steatohepatitis, een aandoening die lijkt op alcoholhepatitis. Stoppen met roken en een gezond gewicht behouden zijn dus nog twee maatregelen die patiënten kunnen nemen om verdere leverschade te verminderen of te voorkomen.
Behandeling van alcoholische leverziekte
Wijziging van levensstijl (minder alcohol gebruiken, stoppen met roken, afvallen).
Passende voedings-, vitaminesuppletie.
Gebruik van pentoxifylline of prednison bij alcoholische hepatitis.
Complementaire en alternatieve geneeswijzen (bijv, SAMe) voor cirrose.
Transplantatie bij geselecteerde abstinente patiënten met ernstige ziekte.
Nutritional Treatment
Hoewel alcoholische dranken calorieën bevatten, suggereert onderzoek dat deze calorieën onder bepaalde omstandigheden niet zoveel waarde hebben voor het lichaam als die afkomstig zijn van andere voedingsstoffen (14). Bovendien lijden veel alcoholverslaafden aan ondervoeding, wat kan leiden tot leverbeschadiging en verminderde leverfunctie (15). Veel drinkers krijgen minder dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid koolhydraten, eiwitten, vetten, vitaminen (A, C, en B, vooral thiamine ), en mineralen (zoals calcium en ijzer) binnen.
Om deze tekorten te voorkomen, moeten artsen alcoholisten een uitgebalanceerd dieet geven. Voedingssupplementen kunnen sommige schadelijke effecten van alcohol voorkomen of verlichten. Zo kan hersenbeschadiging als gevolg van een tekort aan vitamine B1, wat kan leiden tot aandoeningen als het syndroom van Wernicke-Korsakoff, tot op zekere hoogte ongedaan worden gemaakt. Omdat vitamine B1 over het algemeen veilig kan worden toegediend, bevelen artsen vaak aan dat alle alcoholisten die onder behandeling zijn 50 milligram thiamine per dag krijgen (hetzij via injectie als de patiënten in het ziekenhuis zijn opgenomen of via de mond). Alcoholisten moeten ook supplementen krijgen van vitamine B2 (riboflavine) en B6 (pyridoxine) in de doseringen die in standaard multivitaminen zitten. Vitamine A kan echter giftig zijn in combinatie met alcohol en mag alleen worden gegeven aan alcoholisten die een goed gedocumenteerd tekort hebben en die kunnen stoppen met drinken of hun drinkgedrag aanzienlijk kunnen verminderen (15).Naast voedingssupplementen kunnen alcoholisten met matige ondervoeding baat hebben bij behandeling met anabole steroïden (16). Deze stoffen, die zijn afgeleid van het mannelijk hormoon testosteron, kunnen op korte termijn worden gebruikt om de algemene “opbouw” van het lichaam te bevorderen en kunnen dus de alcoholist helpen beter te herstellen van ondervoeding.
Ontluikende therapieën
Dierstudies helpen onderzoekers andere voedingssupplementen te vinden die kunnen helpen bij de behandeling van leveraandoeningen. Zo kan het eten van bepaalde gezonde vetten (middellange-keten triglyceriden of MCT’s genoemd) helpen om de ophoping van schadelijke vetten in de lever te verminderen (17,18). MCT’s zijn over het algemeen alleen in natuurvoedingswinkels verkrijgbaar als voedingssupplement.Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van alcoholische leverziekte. Oxidatieve stress treedt op wanneer schadelijke zuurstofmoleculen, of vrije radicalen, zich in het lichaam vormen. Deze moleculen zijn sterk geladen en zeer onstabiel. Ze veroorzaken celveranderingen in hun poging om zich te koppelen aan de dichtstbijzijnde beschikbare molecule, waardoor cellen worden beschadigd en hun functie wordt gewijzigd. Antioxidanten kunnen deze schade door vrije radicalen helpen voorkomen.
Een belangrijke antioxidant, glutathion, of GSH, kan niet als supplement worden gebruikt, omdat deze stof niet rechtstreeks in de cellen kan komen die door oxidatieve stress worden bedreigd. Onderzoekers gebruiken echter een precursorverbinding, de molecule S-adenosylmethionine (SAMe), die de cellen kan binnendringen en dan afbreekt om de nuttige antioxidant te vormen. Wanneer SAMe in een klinisch onderzoek aan patiënten met alcoholcirrose werd toegediend, hadden zij aanzienlijk minder kans om binnen de volgende twee jaar te overlijden of een levertransplantatie nodig te hebben, vergeleken met patiënten die een inactieve stof (d.w.z. een placebo) hadden gekregen (19). Bovendien werden in het onderzoek vrijwel geen schadelijke bijwerkingen van de behandeling met SAMe geconstateerd. Deze benadering lijkt dus veelbelovend te zijn voor de behandeling van patiënten met ALD (20).
Farmacologische therapie
Er bestaat noch voor alcoholische cirrose noch voor alcoholische hepatitis een door de FDA goedgekeurde therapie. Verschillende geneesmiddelen zijn echter “off-label” gebruikt, waaronder pentoxifylline (PTX) en corticosteroïden. PTX bleek doeltreffend te zijn bij patiënten met ernstige alcoholhepatitis. Akriviadis en collega’s (21) behandelden 49 patiënten met PTX en 52 patiënten met placebo (vitamine B12) gedurende 4 weken en stelden vast dat PTX de overleving verbeterde: 12 PTX-patiënten stierven (24,5 procent), vergeleken met 24 placebopatiënten (46 procent).Hoewel corticosteroïden de meest uitvoerig bestudeerde vorm van therapie zijn voor alcoholhepatitis, kan het nut ervan slechts van korte duur zijn. Mathurin en collega’s (22) meldden een aanzienlijke verbetering van de overleving na 28 dagen (85 procent tegen 65 procent) bij ernstig zieke alcoholhepatitispatiënten, maar dit overlevingsvoordeel duurde niet veel langer dan een jaar. De meeste onderzoekers zijn het erover eens dat indien corticosteroïden worden gebruikt, zij moeten worden gereserveerd voor patiënten met de ernstigste leverziekte. Bovendien hebben steroïden goed gedocumenteerde bijwerkingen, waaronder het verhogen van het infectierisico, dat al aanzienlijk is bij patiënten met alcoholische hepatitis (9).
TRANSPLANTATIE
Levertransplantatie is momenteel de enige definitieve behandeling voor ernstig (eindstadium) leverfalen. Tussen 1992 en 2001 werden in de Verenigde Staten in totaal 41.734 levertransplantaties uitgevoerd met organen van kadavers (23). Hiervan werd 12,5 procent verricht bij patiënten met ALD, en 5,8 procent bij patiënten met ALD en een gelijktijdige infectie met het hepatitis C-virus (HCV), waardoor ALD de op een na meest voorkomende reden (na HCV-infectie alleen) voor transplantatie was (24).
ALD-patiënten moeten een grondige evaluatie ondergaan om te bepalen of zij geschikte kandidaten zijn voor transplantatie. Bij deze screening wordt gekeken naar eventuele coëxistente medische problemen, zoals hartschade, kanker, pancreatitis en osteoporose, die het resultaat van de transplantatie zouden kunnen beïnvloeden. Het omvat een psychologische evaluatie om die patiënten te identificeren die de meeste kans hebben om abstinent te blijven en zich te houden aan het strikte medische regime dat volgt op de procedure (24).
Voor een succesvolle transplantatie bij alcoholische patiënten is het van essentieel belang dat zij na de operatie geheelonthouder blijven en zich houden aan een veeleisend medisch regime (bijv. consequent de noodzakelijke antirejectiemedicijnen innemen). Het routinematig uitvoeren van psychiatrische evaluaties voordat patiënten op de lijst van kandidaten voor transplantatie worden geplaatst, helpt bij het identificeren van degenen die mogelijk niet aan deze criteria kunnen voldoen (24).
Wegens het tekort aan gedoneerde organen blijft transplantatie bij patiënten met een alcoholische leverziekte controversieel, vooral uit vrees dat de getransplanteerde lever “verspild” zou kunnen worden als een patiënt weer gaat drinken en de nieuwe lever ook beschadigt. Toch zijn de recidiefpercentages bij patiënten na transplantatie lager dan bij patiënten die een behandeling voor alcoholisme ondergaan, en ernstige recidieven die nadelige gevolgen hebben voor de getransplanteerde lever of voor de patiënt zijn zeldzaam. Patiënten die een transplantatie krijgen vanwege een infectie met hepatitis B- of C-virussen, krijgen daarentegen meestal te maken met een terugkeer van de ziekte en lopen een grotere kans de getransplanteerde lever te verliezen vanwege een terugkeer van deze infecties (24).
Een ander punt van zorg is dat patiënten met ALD niet in staat zullen zijn zich te houden aan de behandeling met antirejectiemedicatie, maar dit wordt niet door onderzoek gestaafd. Het afstotingspercentage van de lever is vergelijkbaar voor patiënten die voor ALD zijn getransplanteerd en voor patiënten die voor andere leverziekten zijn getransplanteerd, hetgeen erop wijst dat de antirejectiemedicijnen op vergelijkbare wijze worden toegediend. Ten slotte werd aangenomen dat ALD-patiënten meer middelen zouden gebruiken en daardoor hogere kosten zouden hebben dan niet-ALD-patiënten, maar ook deze veronderstelling is niet gestaafd door onderzoeksgegevens (25).In tegenstelling tot deze negatieve veronderstellingen over het gebruik van levertransplantatie bij ALD patiënten, beweren veel clinici dat ALD in feite een uitstekende reden is voor levertransplantatie. De algemene verbetering bij patiënten met ALD na transplantatie, waaronder een hogere productiviteit en een betere kwaliteit van leven, ondersteunt het overwegen van deze patiënten voor levertransplantatie. Bovendien zijn de langetermijnkosten van transplantatie en de daaropvolgende behandeling van de alcoholische patiënt mogelijk lager dan de kosten van de behandeling van alcoholisme en ALD zonder transplantatie (26).
SUMMARY
De lever is een van de grootste organen in het lichaam. Het vervult veel van de vitale functies die nodig zijn voor het behoud van een goede gezondheid. De lever is opmerkelijk veerkrachtig in zijn reactie op ziekte en infectie en kan onder bepaalde omstandigheden zelfs geheel nieuwe delen van zichzelf aanmaken ter vervanging van zieke delen.
Alcohol is een toxine dat bijzonder schadelijk is voor de lever, en alcoholische leverziekte – met name cirrose – is een van de belangrijkste doodsoorzaken als gevolg van alcoholgebruik. Niet iedereen die zwaar drinkt zal ALD ontwikkelen. Naast alcohol zijn ook andere factoren van invloed op de ontwikkeling van de ziekte, waaronder demografische, biologische en omgevingsfactoren. Niettemin kan stoppen met drinken ALD helpen verlichten of zelfs omkeren, vooral in de vroege stadia van de ziekte.De behandeling van ALD omvat het aanbrengen van veranderingen in de levensstijl, zoals het stoppen of verminderen van alcoholgebruik, stoppen met roken, en het handhaven van een gezond gewicht. Zorgverleners kunnen medicijnen voorschrijven, zoals pentoxifylline of prednison, in gevallen van alcoholische hepatitis. En patiënten kunnen voedingssupplementen of complementaire en alternatieve geneeskunde zoeken, zoals SAMe voor cirrose. Ernstige ALD wordt het best behandeld met transplantatie bij geselecteerde abstinente patiënten.
(1) Bird, G.L., and Williams, R. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease. Molecular Aspects of Medicine 10(2):97-105, 1988. (2) Yoon, Y.-H.; Yi, H.; Grant, B.F.; et al. Surveillance Report No. 60: Liver Cirrhosis Mortality in the United States, 1970-99. Washington, DC: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 2002. (3) Minino, A.; Arias, E.; Kochanek, K.D.; et al. Sterfgevallen: Definitieve gegevens voor 2000. National Vital Statistics Reports 50: 1-107, 2002. (4) Mann, R.E.; Smart, R.G.; and Govoni, R. The epidemiology of alcoholic liver disease. Alcohol Research & Health 27(3): 209-219, 2003. (5) Jones-Webb, R. Drinking patterns and problems among African-Americans: Recente bevindingen. Alcohol Health & Research World 22(4): 260-264, 1998. (6) Tuyns, A.J., and Péquignot, G. Greater risk of ascitic cirrhosis in females in relation to alcohol consumption. Internationaal Tijdschrift voor Epidemiologie 13:53-57, 1984. (7) Frezza, M.; Di Padova, C.; Pozzato, G.; et al. Hoge alcoholgehalten in het bloed bij vrouwen: The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism. New England Journal of Medicine 322:95-99, 1990. (8) Ramchandani, V.A.; Bosron, W.F.; and Li, T.K. Research advances in ethanol metabolism. Pathologie Biologie 49:676-682, 2001. (9) Marsano, L.S.; Mendez, C.; Hill, D.; et al. Diagnosis and treatment of alcoholic liver disease and its complications. Alcohol Research & Health 27(3):247-256, 2003. (10) Powell, W.J., Jr., and Klatskin, G. Duration of survival in patients with Laennec’s cirrhosis. Influence of alcohol withdrawal, and possible effects of recent changes in general management of the disease. American Journal of Medicine 44(3):406-420, 1968. (11) Merkel, C.; Marchesini, G.; Fabbri, A.; et al. Het verloop van de galactose-eliminatiecapaciteit bij patiënten met alcoholische cirrose: Mogelijk gebruik als een surrogaat marker voor overlijden. Hepatology 24(4): 820-823, 1996. (12) Klatsky, A.L., and Armstrong, M.A. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. American Journal of Epidemiology 136(10):1248-1257, 1992. (13) Corrao, G.; Lepore, A.R.; Torchio, P.; et al. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumption. Een case-control studie. European Journal of Epidemiology 10(6):657-664, 1994. (14) Pirola, R.C., and Lieber, C.S. The energy cost of the metabolism of drugs including ethanol. Farmacologie 7:185-196, 1972. (15) Lieber, C.S. Relationships between nutrition, alcohol use, and liver disease. Alcohol Research & Health 27(3):220-231, 2003. (16) Mendenhall, C.; Roselle, G.A.; Gartside, P.; et al. Relationship of protein calorie malnutrition to alcoholic liver disease: A reexamination of data from two Veterans Administration Cooperative Studies. Alcoholisme: Clinical and Experimental Research 19(3):635-641, 1995. (17) Nanji, A.A.; Yang, E.K.; Fogt, F.; et al. Medium-chain triglycerides and vitamin E reduce the severity of established experimental alcoholic liver disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 277:1694-1700, 1996. (18) Nanji, A.A.; Jokelainen, K.; Tipoe, G.L.; et al. Dietary saturated fatty acids reverse inflammatory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol administration. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 299:638-644, 2001. (19) Mato, J.M.; Camara, J.; Fernandez de Paz, J.; et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter clinical trial. Tijdschrift voor Hepatologie 30(6):1081-1089, 1999. (20) Lieber, C.S. S-adenosylmethionine (SAMe): Its role in the treatment of liver disorders. American Journal of Clinical Nutrition 76:1183S-1187S, 2002. (21) Akriviadis, E.; Botla, R.; Briggs, W.; et al. Pentoxifylline verbetert de overleving op korte termijn bij ernstige acute alcoholische hepatitis: Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Gastroenterology 119(6):1637-1648, 2000. (22) Mathurin, P.; Mendenhall, C.L.; Carithers, R.L., Jr.; et al. Corticosteroïden verbeteren de overleving op korte termijn bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis (AH): Individuele gegevensanalyse van de laatste drie gerandomiseerde placebogecontroleerde dubbelblinde trials van corticosteroïden bij ernstige AH. Tijdschrift voor Hepatologie 36(4):480-487, 2002. (23) United Network for Organ Sharing (UNOS). Openbare gegevens van het wetenschappelijk register UNOS/OPTN. Geraadpleegd in december 2002. Beschikbaar onder http://www.unos.org. (24) Anantharaju, A., and Van Thiel, D.H. Liver transplantation for alcoholic liver disease. Alcohol Research & Health 27(3):257-269, 2003. (25) Campbell, D.A., Jr., and Lucey, M.R. Liver transplantation for alcoholic cirrhosis. In: Busuttil, R.W., and Klintmalm, G.B., eds. Transplantation of the Liver, 1st ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996. pp. 145-150. (26) Keeffe, E.B. Comorbidities of alcoholic liver disease that affect outcome of orthotopic liver transplantation. Levertransplantatie en chirurgie 3:251-257, 1997.
Bronnen
Het bronmateriaal voor deze Alcohol Alert is oorspronkelijk verschenen in het tijdschrift Alcohol Research & Health, “Alcoholic Liver Disease: Part I, An Overview” en “Alcoholic Liver Disease: Part II, Mechanisms of Injury” (Vol. 27, Nos. 3 and 4, 2003).
Alcohol Research & Health is het driemaandelijkse, peer-reviewed tijdschrift dat wordt gepubliceerd door het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Elk nummer besteedt diepgaand aandacht aan een onderwerp op het gebied van alcoholonderzoek.
Back issues of Alcohol Research & Health and additional resources can be downloaded from NIAAA’s Web site, www.niaaa.nih.gov. Abonnementen zijn voor $25 verkrijgbaar bij de Superintendent of Documents. Schrijf naar New Orders, Superintendent of Documents, P.O. Box 371954, Pittsburgh, PA 15250-7954; of fax 202/512-2250.Al het materiaal in de Alcohol Alert behoort tot het publieke domein en mag worden gebruikt of gereproduceerd zonder toestemming van het NIAAA. Bronvermelding wordt op prijs gesteld.
Kopieën van de Alcohol Alert zijn gratis verkrijgbaar bij het
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Publications Distribution Center
P.O. Box 10686, Rockville, MD 20849-0686.
Print versionOpgesteld: januari 2005