Een 22-jarige vrouw werd door een vriend naar de Spoedeisende Hulp gebracht nadat ze ongeveer veertig 325 mg acetaminophen tabletten had ingenomen bij een poging tot zelfdoding vier uur daarvoor. Ze ontkende andere drugs of alcohol te gebruiken en had geen bekende gezondheidsproblemen. Zij klaagt nu over epigastrische druk en misselijkheid, maar heeft niet overgegeven en heeft geen andere symptomen. Bij onderzoek is zij licht diaphoretisch en bleek. Haar vitale functies zijn een BP van 110/60, HR 100, RR 16/min, en temperatuur 37 C. De rest van haar onderzoek is onopvallend.
1) Is dit een potentieel giftige dosis acetaminophen?
2) Wat zou uw eerste behandeling zijn?
3) Wat zou u doen als ze dezelfde hoeveelheid over een periode van 6 uur had ingenomen?
4) Wat zou u doen als zij 24 uur na inname zou komen?
Kan het Rumack-normogram worden gebruikt als zij “Extended Relief” Tylenol heeft ingenomen?
Acetaminophen
Acetaminophen wordt snel uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd, waarbij de plasmaspiegel meestal na 2 uur en bijna altijd na 4 uur zijn piek bereikt. Na absorptie wordt acetaminofen door de lever gemetaboliseerd door glucoronidatie (60%), sulfatatie (30%) en een kleine hoeveelheid (4 – 7%) wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Noch acetaminophen zelf, noch deze metabolieten zijn toxisch. Meestal wordt echter ongeveer 4% van de ingenomen dosis door lever-P450-gemixte-functie-oxidase gemetaboliseerd tot een anactief toxisch tussenmetaboliet (NAPQI), dat normaliter wordt ontgift door conjugatie met glutathion. Bij overdosering is dit glutathion snel uitgeput en bindt het vrije, niet-geconjugeerde NAPQI zich covalent aan diverse macromoleculen van de levercellen, waardoor een centrilobulaire levernecrose ontstaat, die kan leiden tot fulminant leverfalen.
De verschijnselen en symptomen van acetaminofenvergiftiging kunnen in 4 klinische fasen worden ingedeeld.
– Fase 1 treedt op tussen 0 en 24 uur en uit zich in misselijkheid, anorexie, braken en diaphorese. Acetaminophen is echter een van de weinige geneesmiddelen waarbij de patiënt normaal kan lijken zonder tekenen en symptomen gedurende de eerste 24 uur, ondanks de inname van een toxische dosis. Daarom moet bij alle patiënten die zich presenteren met een mogelijke overdosis van welke aard dan ook een acetaminophen-spiegel worden bepaald om co-toxiciteit met acetaminophen uit te sluiten.
Fase 2 treedt op tussen 24 en 72 uur en wordt gekenmerkt door pijn in het rechterbovenkwadrant, verhoging van de transaminasen en de PT. Er kan ook verslechtering van de nierfunctie optreden.
Stadium 3 is van 72 tot 96 uur en wordt gekenmerkt door de gevolgen van centrilobulaire hepatocellulaire necrose met inbegrip van hepatische encefalopathie, bloedingsdiarathese, hypoglykemie en mogelijk overlijden.
Stadium 4 begint na 4 dagen tot 2 weken waarin volledige oplossing van de leverdisfunctie optreedt als de schade in fase 3 niet onomkeerbaar is. Samenvattend, acetaminophen toxiciteit is belangrijk omdat vroege symptomen subtiel kunnen zijn, en het begin van hepatotoxiciteit, de belangrijkste manifestatie, wordt vertraagd met enkele dagen na de inname. Het niet vroegtijdig herkennen en behandelen van toxiciteit resulteert in een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.
De eerste acetaminophen-spiegel moet 4 uur na inname worden genomen, omdat eerder genomen waarden niet interpreteerbaar zijn omdat de absorptie en distributie van het geneesmiddel dan nog niet volledig zijn. Als de patiënt zich meer dan 24 uur na de inname meldt, kan de spiegel nul zijn ondanks de toxiciteit, zodat leverfunctietests moeten worden verricht. Als besloten wordt de patiënt op te nemen en te behandelen, moeten een CBC, PT, PTT, BUN, creatinine, elektrolyten, bilirubine en transaminasen worden afgenomen en elke 24 uur worden herhaald tot ontslag.
Om de serumacetaminofeenspiegel te interpreteren, moet het tijdstip van inname zo nauwkeurig mogelijk worden vastgesteld en de spiegel op het Rumack-Matthewnormogram worden uitgezet. Kies in geval van twijfel het vroegst mogelijke tijdstip van inname (het slechtst denkbare scenario). Het normogram is gebaseerd op een enkelvoudige inname in de tijd, dus als de patiënt de pillen gedurende vele uren heeft ingenomen (meervoudige inname in de tijd), kies dan het tijdstip waarop de eerste pillen werden ingenomen, wat ook hier het conservatieve slechtst denkbare scenario is.
De behandeling van een overdosis acetaminofen is betrekkelijk ongecompliceerd. Zoals altijd is de eerste prioriteit de beoordeling en stabilisatie van de luchtwegen, de ademhaling en de bloedsomloop, waarbij in gedachten moet worden gehouden dat de meeste overdoseringen bij volwassenen gemengde overdoseringen zijn. Afwijkingen in de vitale functies of de mentale status wijzen meestal op de aanwezigheid van een ander toxine of een andere ziektetoestand naast de acetaminofenvergiftiging. Omdat acetaminophen zo snel uit het maag-darmkanaal wordt geabsorbeerd, is maaglediging waarschijnlijk alleen nuttig gedurende de eerste twee uur, en geactiveerde kool gedurende de eerste vier uur na de inname. Bij de behandeling van een gemengde inname zouden deze maatregelen echter geschikt kunnen zijn voor het koolzuurgas, ook al is niet te verwachten dat zij van nut zijn voor acetaminofen.
N-acetylcysteïne (NAC of Mucomyst) is het specifieke antidotum voor acetaminofentoxiciteit. NAC toegediend voor 8 uur na inname elimineert sterfte en vermindert morbiditeit tot een paar procent (de 8-uur window). De werkzaamheid neemt af na 8 uur, en neemt verder af na 16 uur na inname. Het niet herkennen en behandelen van acetaminophen toxiciteit binnen 16 uur resulteert in een onbeduidende morbiditeit en mortaliteit. NAC kan worden ingehouden in afwachting van een drugspiegel indien de resultaten binnen deze periode van 8 uur beschikbaar zullen zijn. Het moet onspec worden gegeven als de inname tussen 8 – 16 uur plaatsvond en dan worden voortgezet als de level binnen het toxische bereik ligt.
De indicaties voor NAC in de acute overdosis zijn:
– Toxisch niveau van acetaminofen op het normogram
– Inname > 140 mg/kg zonder dat er binnen 8 uur een niveau beschikbaar is
– Verhoogde LFT’s met een voorgeschiedenis van inname van acetaminophen
– Acetaminophen geïnduceerd leverletsel
Wanneer er twijfel bestaat door meervoudige inname in de tijd of een onzeker beginmoment van inname, geef 24 uur NAC, controleer dan de leverfunctietesten.De NAC kan veilig worden gestaakt als deze normaal zijn, aangezien alle patiënten metabnormale LFT’s deze binnen 24 uur na inname krijgen.
Het 24-uurs protocol voor NAC iv is:
150 mg/kg bolus over 15 minuten
50 mg/kg over 4 uur
100 mg/kg over 16 uur.
NAC moet ook na 24 uur worden toegediend als er toxische niveaus van acetaminofen of aanwijzingen voor openlijke hepatotoxiciteit zijn. Naast zijn traditionele werkingsmechanismen als glutathionsubstituut, dat NAPQI bindt, kan NAC ook een antioxidantwerking hebben en een effect op de levermicrocirculatie om de hepatocellulaire oxygenatie te verbeteren. Er is nu bewijs dat de late (> 24 uur) toediening van NAC het sterftecijfer en de morbiditeit verlaagt bij door acetaminofen geïnduceerd fulminant leverfalen en dat NAC moet worden voortgezet tot herstel optreedt. Men mag niet vergeten dat levertransplantatie in ernstige gevallen een haalbare optie is.
Acetaminophen
Slechte prognostische tekenen ( vroege indicatoren )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normaal
grade III/IV encephalopathie
– tijd tot APAP ( 8< 16 < 24 H )
– hoge bili is invers gecorreleerd ( moet langer leven om niveau omhoog te krijgen )
– chronische alcoholisten hebben over het algemeen lage glutathion voorraden, Opgewekte P450, slechte voedingsvoorraden, maar geen solide bewijs dat alcoholisten een verhoogd risico lopen, gebruik hetzelfde normogram voor elk
– Leverenzymen stijgen meestal niet gedurende 24 uur bij APAP hepatitis, pieken op 3 – 4 dagen, dan daalt snel als regenererende lever, daalt langzaam bij uitgebrande lever
PT en bili blijven achter maar gaan sky high
Pathofysiologie
– APAP – glucoronidatie ( 60 % )
sulfatatie ( 30 % ) – belangrijkste route bij kinderen
gecondenseerd in urine ( 6 % )
alle bovenstaande zijn niet toxisch
P450 – NAPQI + glutathion – urine ( meer bij alcoholisten, fenobarb, DPH )
– NAPQI – electrofiel, oxidant geproduceerd door P450
bindt aan hepatocyten leidt tot cellyse met afgifte van transaminasen
centrolobulaire necrose (hoogste metabolische activiteit en verste afstand van periportale bloedtoevoer
gedetoxificeerd door conjugatie met glutathion en in de urine uitgescheiden als cysteïne- en mercapturinezuurconjugaten
Clinische fasen
1) 0 – 24 uur
0 – 24 uur
0 – 24 uur
0 – 24 uur
. 24 uur
n,v,anorexie, bleekheid, malaise, diaphorese indien grote hoeveelheden
kunnen normaal lijken
2) 24 – 72 uur
wordt beter ( symptomologie minder geprononceerd )
RUQ pijn, verhoging van LFT en PT
verslechtering van nierfn, maar laag BUN door verminderde leverureumvorming
3) 72 – 96 uur
centrilobulaire hepatocellulaire necrose
hepatische encefalopathie, bloedingsdiathese, hypoglykemie
stollingsstoornissen, geelzucht, nierinsufficiëntie, myocard pathologie
ARF, mogelijk overlijden
4) 4 dagen – 2 weken
complete oplossing van leverdysfn
Diagnose
– niveau op 4 uur dan Q4H herhalen
– CBC, SMAC, LFT, bili, glucose, PT, PTT, INR
– indien toxisch, herhalen q 24 u
Normogram
– gebaseerd op eenmalige inname in de tijd
– snel geabsorbeerd ( 30 – 120 minuten )
– piek meestal na 2 uur, bijna altijd tegen 4 uur
– lijn heeft niets te maken met het metabolisme van APAP, alleen met prognostischeimplicaties
– heeft al 25 % foutmarge ingebouwd
– horen niet op normogram
meervoudige inname in tijd
onbekende tijdsperiode
1) laat met abnormale LFT en APAP-spiegel 0 = Rx
2) neemt meer dan 150 mg/kg ( 12.5 gm ) in 24 uur
3) veronderstel alles ingenomen bij pt A om worse case senario aan te nemen
4) toxische dosis is 7.5 gm (140 mg/kg bij volwassenen)
– bij twijfel over meerdere innameverschijnselen geef 24 uur NAC, controleer dan LFT,d/c indien normaal
– alle pt met abnormale LFT krijgen ze met 24 uur
Indicaties voor NAC
Acute
– toxisch niveau
– inname > 140 mg/kg waarbij geen niveau binnen 8 uur beschikbaar is
– verhoogde LFT’s met Hx van APAP-inname
– door APAP geïnduceerd leverletsel
Chronisch
– Hx van meer dan aanbevolen dagelijkse dosis gedurende meerdere dagen en
verhoogd LFT
persistent braken
serumniveau inconsistent met therapeutische dosis
– Prescott suggereerde in 1971 dat patiënten met levernecrose bijna altijd een T1/2 van meer dan 4 uur hadden, maar niet bekend hoe NAC de farmacokinetiek verandert (!st orde ) ; de toediening van NAC in onzekere gevallen voorrang heeft
– wanneer tijdstip niet bekend, behandelen indien PT, LFT omhoog zijn met een positief niveau
Behandeling
– ABC – afwijkingen suggereren meest co-ingestanten
– maaglediging – waarschijnlijk van weinig voordeel na 2 uur (tenzij co-ingestant)
– houtskool- remt absorptie indien gegeven binnen 4 uur
– NAC vóór 8 uur elimineert sterfte en brengt morbiditeit terug tot weinig % ( 8 uurs window )
give on spec if ingestion between 8 – 16 uur
zo snel mogelijk voor iedere patiënt
gifbereik op normogram
agressiever bij alcoholisten
– blijven geven tot beter bij ernstige intox (geen arbitrair tijdschema)
– goedaardig middel, geen tijd is te laat
NAC
1) werkt als glutathionvervanger
2) verhoogt de synthese van glutathion, regenereert glutathion
3) verbetert metabolisme via sulfation pathway (sulfation is zwavelafhankelijk en kan dienen als een zwaveldonor)
4) antioxidant
heeft sulfhydrylgroepen en bindt zich direct
verhoogt leverdoorbloeding en O2-extractie
kan de WBC-migratie in de lever verstoren
– 20 uur protocol:
150 mg/kg bolus gedurende 15 minuten
50 mg/kg gedurende 4 uur
100 mg/kg gedurende 16 uur
– 48 uur protocol
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 uur
Referenties: Acetaminophen
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenous acetylcysteine in paracetamolinduced fulminant hepatic failure: A prospective controlled trial. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products (Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996